[发明专利]用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂的多取代五元环小分子化合物

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种具有多取代五元环骨架的小分子化合物，尤其是一种用作 流感病毒神经氨酸酶抑制剂的多取代五元环小分子化合物。

【背景技术】

2003和2005年相继爆发的禽流感严重地影响了人们的正常生活，特别是 新近发现的HPAI H5N1是一类高度变异和迅速繁殖的病毒，导致了禽流感病毒 快速变异，变成可感染不同禽类种属的病毒。由于HPAI H5N1禽流感病毒可以 感染人类，有可能发展成为一种危及人类生命的病原体。因此，HPAI H5N1禽 流感的出现引起世界范围内的恐慌和各国政府的极大关注。

尽管禽流感疫苗在一定范围内可以有效地控制禽流感的传播，但任何一种 有效疫苗的开发周期至少需要一年以上的时间。由于禽流感病毒的高度变异性， 对于由基因突变所产生的突发性新型禽流感病毒来说，在短时间内开发出有效 疫苗在大面积范围内控制禽流感的传播显然是不现实的。因此，建立起一套系 统、快速地预防和控制禽流感病毒的传播体系对于保护人类和国家的安全是十 分关键的，特别是对我国这样以农业为主的大国尤为重要。

当前，作为抗流感病毒抑制剂的药物有四种上市。其中两种针对M2蛋白 抑制剂的药物仅对流感病毒A起作用，并且出现了不良的CNS副作用，另外 发现病毒对这两种药物已经出现抗药性。其余两种，以oseltamivir和 zanamivir为代表的Neuraminidase(NA、神经氨酸酶)抑制剂为控 制禽流感的传播建立了一条有效的防线。Gilead Sciences公司和F.Hoffman-La Roche公司的合成Tamiflu是从Shikimic Acid或Guinic Acid为起始原料的。合 成路线较长，作为天然产物的起始原料价格贵，不易得到。起始原料是六员环， 环上的取代物都有固定的手性，这就降低了制备结构多样性的Tamiflu衍生物 的可能性。但禽流感病毒可以通过不同病毒间的基因重组或自身的基因突变来 进行变异，这样就可能导致现存的NA抑制剂失去作用。近来出现的抗Tamiflu 的流感病毒株正说明了这个问题。从化学生物学角度看，NA抑制剂失去作用 的原因是由于NA的基因在特定区域发生变化而所引起NA空间构象发生变化 造成的。因此，系统地建立起以NA为靶点的结构多样性的小分子库是寻找新 一代NA抑制剂的快速和有效的途径。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂具有多取代五元 环骨架的小分子化合物，以构造出结构多样性的小分子抑制剂。

为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：

一种通式I的化合物：

其中，R₁是氢或甲基；R₂是氢、苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基。

本发明所提供的通式I的化合物是：

4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸，

4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，

4-乙酰胺基-3-氨基-5-苄氧基环戊基-1-烯酸，

4-乙酰胺基-3-氨基-5-苄氧基环戊基-1-烯酸甲酯，

4-乙酰胺基-3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸，

4-乙酰胺基-3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸甲酯，

4-乙酰胺基-3-氨基-5-(2-乙基丁氧基)环戊基-1-烯酸，

或，4-乙酰胺基-3-氨基-5-(2-乙基丁氧基)环戊基-1-烯酸甲酯；

本发明所提供的通式I的化合物，具有三个手性中心：3R，4R，5R、3R，4R，5S、 3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R。

本发明还提供一种制备通式I化合物的方法，包括以下步骤：

S1、取原料化合物1：

经PDC氧化反应生成醛，然后将生成的醛经 Horner-Wadsworth-Emmons反应得到α、β不饱和酯，再在还原剂的还 原作用下将所述不饱和酯还原为具有烯丙醇结构的中间化合物2：