[发明专利]葛根素液体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种葛根素液体制剂及其制备方法。

背景技术

葛根素(puerarin，Pur)，化学名称为4，7-二羟基-8-β-D-葡萄糖基异黄酮，相对分子量为416。葛根素是中药葛根中的有效成分，可以从豆科植物野葛根或甘葛藤根中提取得到。葛根素在扩张血管和降压方面比硝酸酯类效果要好，因为其在扩张血管、降低血压时既能使心率减慢，又能降低心肌耗氧量。葛根素还能降低血小板表面活性，抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成，改善微循环。葛根素在治疗冠心病、心绞痛、高血压、肾病综合征、心力衰竭、缺血性脑血管疾病、突发性耳聋、帕金森病等方面有很好的疗效。葛根素可直接作用于血管平滑肌，通过抑制肾上腺素受体使血管舒张；葛根素通过影响内皮祖细胞(EPC)参与内皮保护作用，以改善冠心病患者的临床症状和预后；葛根素通过改善脂肪酸代谢，抑制炎症及稳定动脉粥样硬化斑块，抑制心肌细胞内钙超载途径(心肌Ica—L)，起到抗心肌缺血和低氧的作用。

虽然葛根素注射剂具有很好的临床疗效，但现有的葛根素注射剂在国家不良反应信息中心的不良反应报告数较多，原因主要如下：

1、葛根素是通过植物提取、半合成的药物，其原料中可能含有大分子的植物蛋白，导致产生不良反应；

2、有些注射剂处方中含有大量的增溶剂丙二醇，丙二醇引起不良反应；

3、现有的葛根素注射剂的制备工艺中，通常采用活性炭脱炭工艺去除药液中的热原。但是活性炭带有电荷，其进入注射剂后会分散在注射用水中构成胶体溶液，能透过滤棒或滤膜，从而使注射剂污染了新的微粒杂质，这种微粒不能在体内代谢，故可能引发肉芽肿、肺水肿、静脉炎、血栓、组织坏死、过敏、热原、肿瘤样反应等多种反应。

综上，葛根素注射剂的不良反应较多，归根结底是因为其中的大分子等杂质不能彻底清除，所以设计完善的制备工艺对提高产品质量、降低不良反应发生率有着重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备葛根素液体制剂的方法。

本发明所提供的制备葛根素液体制剂的方法，包括如下步骤：

将葛根素溶于水中，再向其中加入等渗调节剂，混匀得到溶液I；

将溶液I进行0.22μm孔径过滤，得到滤液a；再将滤液a用截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤，得到滤液b；将滤液b进行0.22μm孔径过滤，得到滤液c；将滤液c进行0.22μm孔径过滤，得到葛根素液体制剂。

其中，所述等渗调节剂可以为氯化钠或葡萄糖。

所述水的温度可以为80-90℃；所述水为注射用水。

所述葛根素、所述等渗调节剂的质量比为1-2：4-50。

所述方法中，先将所述溶液I的温度降低至大于等于40℃小于等于45℃，再进行过滤。

所述方法中，在将所述溶液I进行所述过滤前，先将所述溶液I的pH值调节至5.0-5.3。

所述pH值是用盐酸、磷酸、枸橼酸、冰醋酸中的任一种进行调节的。

所述方法中还可包括将所述葛根素液体制剂灭菌的步骤；所述灭菌的方法是在115℃-121℃的条件下，热压灭菌15-50分钟。

所述液体制剂为输液剂或注射剂。

上述任一所述方法制得的葛根素液体制剂也属于本发明的保护范围。

本发明的葛根素制备方法中，先溶解葛根素，再溶解等渗调节剂，有利于葛根素的溶解，克服了葛根素微溶于水的缺陷；

将溶解后的溶液的PH值调节在5.0-5.3，能够使葛根素更加稳定，不降解，能够使灭菌后产品仍然达到无色，并能够使产品在贮藏期内颜色也没有变化，符合药品质量标准规定的“与黄色1号标准比色液比较不得更深”的要求；

将溶解后的溶液进行过滤前，先将溶液的温度调节在45℃以下，使葛根素中的某些大分子物质或杂质通过温度的降低而析出，在接下来的过滤操作中易被滤掉；

过滤过程中，使用0.22μm滤器循环过滤，去除了细菌和颗粒以及不溶性杂质，减轻超滤膜的负荷；10000道尔顿分子量的超滤膜超滤，去除了内毒素和原料中可能存在的大分子植物蛋白，提高溶液的澄清度，降低葛根素输液剂不良反应的发生率，提高了产品的安全性；超滤后再进行2道0.22μm滤器循环过滤，进一步去除了细菌，消除了浓度梯度，提高了溶液的澄明度。采用这样的配滤工艺，减少了杂质的引入，防止细菌的产生，提高了葛根素在溶液状态下的稳定性。

最后的灭菌步骤中，采用的工艺条件是115℃-121℃，热压灭菌15-50分钟，使产品的无菌水平达到F0值大于8的残存概率法和F0值大于12的过度杀灭法的要求，使产品达到无菌保证的要求。