[发明专利]核黄素衍生物高度分散制剂

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及药剂学领域，涉及含核黄素衍生物的高度分散制剂。

背景技术

核黄素(Riboflavin)又称维生素B₂(Vitamin B₂)，是一种水溶性B族维生素。核黄素在1920年被发现，1931年从卵蛋白中分离出来，1935年化学结构被鉴定。核黄素是人体新陈代谢酶系统的组成部分，生命活动不可缺少，与碳水化合物、脂肪及氨基酸代谢密切相关。它的生物活性形式是黄素单核苷酸(FMN)和黄素嘌呤二苷酸(FAD)两种黄素辅酶。这两种辅酶与多种蛋白形成黄素蛋白，参与生物机体的生物氧化反应和能量代谢，是机体细胞内混合功能氧化酶系统的必要组分。同时，该酶系统是化学致癌物在机体内代谢活化或解毒的主要酶系统。

核黄素是人体必需的营养成分，同时临床上主要用于预防和治疗核黄素缺乏症，如舌炎、口角炎和阴囊炎等。近几年的研究表明，核黄素还具有利尿、降血脂、抗肿瘤和改善心脏功能等作用(王林静.核黄素与健康.广东药学院学报，2000，16(3)：223)。它的重要性已引起广泛关注，国内外学者对其生理功能进行了大量深入的研究。在心血管系统方面，核黄素有降血脂、抗血小板聚集和抑制脂质过氧化等作用，这些都是高血压并发症相关的危险因素。高血压患者口服核黄素(75mg/d)后，与用药前比能显著抑制血小板聚集性、降低血清丙二醛含量和甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇含量，增强超氧化物歧化酶活性(杨焕民.核黄素对受冷大鼠增重、成活和有关激素的影响.营养学报，1998，20(3)：281；Hennekens CH.Platelet inhibitors andadtioxidant vitamins in cardiovascular disease.Am Heart J，1994，128(9)：1333)。在抗肿瘤方面，大量的流行病学和动物实验资料表明，核黄素有防癌和抗癌作用。伊朗、中国等地居民因核黄素缺乏或严重的核黄素摄入不足而致慢性食道炎普遍存在或区域性高发的食管癌(Munoz N，et al.Precursor lesions ofoesophageal cancer in highrisk population in Iran and China.Lancet，1982，(1)：876)。补充核黄素组的食管癌前病人的食管上皮细胞增生转换的好转率和稳定率明显高于安慰剂组(林英.核黄素营养水平对食管上皮增生转化的影响.河南预防医学杂志，1995，16(4)：192)，因此核黄素可抑制食管上皮增生或促进其向正常转化。除影响上皮组织完整性外，核黄素还有抗突变作用。Ames试验显示，核黄素是黄曲霉毒素B₁突变剂很有效的拮抗物(郭志成.维生素对突发的抑制作用.解放军预防医学杂志，1993，11(5)：396)。

核黄素是一种水溶性维生素，在肠道内的吸收窗狭窄，极少在体内贮存。核黄素体内磷酸化的产物为黄素单核苷酸和黄素腺嘌呤二核苷酸，两者有60％与血浆蛋白结合，半衰期为1.1小时，主要以代谢物形式自尿液中排出，给药剂量增加后，尿中原形药的排出量也相应地增加。此外核黄素还易从汗液中排出(孙定人.维生素B₂(核黄素)缺乏症(口角炎)与补充.中国药房，2003，14(7)：448)。吸收少和极短的半衰期造成了核黄素的低生物利用度，再加上人体对核黄素的储存量十分有限，大剂量给药的核黄素往往大部分被排出了体外。因此以原型核黄素为主的药物不仅给药次数多，而且难以发挥有效的治疗作用，还造成不必要的浪费。

研究者们通过多种方法来解决核黄素的生物利用度问题，例如合成核黄素衍生物。核黄素分子的核糖醇侧链分布有一些羟基，可利用这些羟基与脂肪链基团相连接来获得核黄素酯类衍生物(徐琪寿，等.核黄素衍生物及其制备方法与应用.CN 1659169A；WO 2004/013142A1)。核黄素衍生物作为核黄素的前药，在体内降解成原型核黄素后才能发挥药理活性，因此通过控制核黄素衍生物的体内释放和降解速率可发挥不同的长效作用。核黄素衍生物具有较一般核黄素更高的稳定性，在体内缓慢释放核黄素原型药物，单次给药持续作用可达2～3个月之久，可有效预防或治疗核黄素缺乏症，并且没有毒性(王彦博，等.核黄素-月桂酸酯对化疗大鼠口腔黏膜的保护作用.感染、炎症、修复，2007，8(1)：26-29；吴南海，等.长效核黄素预防大剂量甲氨喋呤化疗毒副反应疗效观察.中国小儿血液与肿瘤杂志，2006，11(2)：73-75)。