[发明专利]一种西司他丁酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种西司他丁酸的制备方法。

背景技术

西司他丁酸是由MERCK公司合成的一种肾脱氢二肽酶抑制 剂，由下式1表示。(Z))-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷 酰胺基)-2-庚烯酸或其钠盐是制备西司他丁酸的关键中间体， 由下式2表示。

美国专利No.5147868公开一种制备西司他丁酸的方法，具 体是采用含有由式3表示的E-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷 酰胺基)-2-庚烯酸和式2表示的Z-7-氯-((S)-2，2-二甲基 环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸的混合物，在酸性条件下(pH＝0.5-- 3.0)加热至90℃左右，异构化反应约30分钟，使E-7-氯- ((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸异构化，得到纯 的Z-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸，从 而制得含Z构型的西司他丁酸。然而，该方法的不利之处在于加 热条件下异构化会导致未知杂质的产生，而且有相当量的混合物 被降解成在实践中难以去除的(S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺。

WO2006/022511号公开专利的说明书公开一种方法，通过将 制备得到(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2- 庚烯酸乙酯和(E)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸乙酯的混合物，加入过量氢氧化钠水解，然后萃 取(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸 的碱金属盐(水溶液)。浓缩所萃取的盐，并从有机溶剂中结晶 纯化。然而，该方法碱水解过程的选择性较低，因此在碱水解时 有相当量的(E)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)- 2-庚烯酸乙酯与(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸乙酯一起发生水解，而且回收的碱盐溶液中还含 有大量的(E)异构体。为纯化该碱盐溶液，需用有机溶剂进行 洗涤纯化。该方法不足之处在于对E型异构体未作处理，所获 (Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱 金属盐的产品纯度低，此外浓缩水相的能耗大。

为解决上述技术问题，中国公开专利CN101200434A公开一 种方法，通过选择性酸水解在E-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙 烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和Z-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙 烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的混合物中的E-7-氯-((S)-2，2- 二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，再通过碱水解Z-7-氯- ((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯制得纯的Z- 7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸，进而制 得高纯度的西司他丁酸的钠盐水溶液。然而，该方法的不利之处 在于混合液中的E-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)- 2-庚烯酸乙酯在酸水解过程中被酸水解掉了，Z-7-氯-((S)- 2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯收率较低，并因多步 操作需要浓缩工艺，能耗大，不利于工业化。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述缺 陷，提供一种新的制备西司他丁酸的方法，以在提高纯Z构型西 司他丁酸的产品收率和质量的同时，简化操作步骤，降低能耗， 且避免使用大孔树脂，易于工业化。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为西司他丁酸 的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A.取含(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)- 2-庚烯酸乙酯和(E)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸乙酯的混合液，在强酸性条件下直接异构化其中 的(E)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸 乙酯，得到含纯(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸乙酯的反应液，其中，异构化反应温度为-5℃～-1 ℃；

B.在强碱性条件下，直接水解A步骤产生的反应液，获得 纯(Z)-7-氯-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸 钠；