[发明专利]二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的二氢化茚酰胺化合物，或此类化合物药学上可接受 的盐，它们的制备方法，以及含有它们的药物组合物，和它们在制备用于防 止或治疗与蛋白激酶活性异常相关的疾病，特别是与Abl，Bcr-Abl，c-Kit 和PDGFR蛋白激酶活性异常相关的疾病的药物中应用，以及它们用于防止 或治疗与蛋白激酶活性异常相关的疾病，特别是与Abl，Bcr-Abl，c-Kit和 PDGFR蛋白激酶活性异常相关的疾病的方法。

背景技术

蛋白激酶是将三磷酸腺苷的磷酸转移到蛋白质上特定的丝氨酸、苏氨 酸或酪氨酸残基上的酶。蛋白质的磷酸化导致信号传导途径的激活，对各种 各样的生物过程起了关键的作用，包括细胞生长、代谢、分化和死亡。由不 正常或不适当的蛋白激酶活性引起的异常信号已知与很多疾病相关，包括癌 症、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、感染、中枢神经系统疾病和心血 管疾病等。因此，蛋白激酶是药物开发很有吸引力的靶标(Cohen，Nat.Rev. Drug Discovery 2002，1，309)。

分别位于第9号和第22号染色体的abl和bcr基因是正常的基因，其 功能仍不清楚。这两个基因相互易位产生了两个融合基因：位于22q-染色体 上的bcr-abl基因和位于9q+染色体上abl-bcr基因。bcr-abl基因是费城染色 体，它表达210kD的蛋白质(p210Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白质的Abl部分含有 Abl的酪氨酸激酶，它在原型的c-Abl中是受严密调节的，但在Bcr-Abl融 合蛋白质中被连续地激活，从而导致细胞生长的失控。Bcr-Abl存在于95％ 慢性髓性白血病(CML)的患者中，以及10-25％急性淋巴细胞白血病(ALL) 的患者中。伊马替尼(Imatinib)(Gleevec)是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制 剂，并已临床证明是一种治疗CML(chronic myelogenous leukemia，慢性髓 细胞性白血病)的有效制剂(Druker et al.N.Engl.J.Med.2006，355，2408)。 然而，尽管持续伊马替尼(Imatinib)治疗，一些CML患者在晚期或爆炸危 机阶段会复发，原因是产生对药物的抗药性。抗药性的分子基础是Bcr-Abl 的激酶结构区域出现对Imatinib抗性的变体。到目前为止，已有22种以上的 突变体报道过，最常见的是G250E，E255V，T315I，F317L和M351T等(Nardi， et al.Curr.Opin.Hematol.2004，11，35)。

c-Kit是具有酪氨酸激酶活性的一种生长因子受体，是原癌基因c-kit 产生的。一旦与干细胞因子(SCF)结合，它就被激活。c-kit突变引起c-Kit酪 氨酸激酶功能的连续激活，造成独立于配体的酪氨酸激酶活性，c-Kit自身磷 酸化，以及细胞增殖失控。c-Kit在大多数胃肠道间质瘤(GIST)有过度表达。 胃肠道间质瘤是一组间质肿瘤，由消化道组织细胞的前体产生的。他们主要 发生在中年和老年人。约70％的肿瘤发现在胃中，20-30％发现在小肠中， 小于10％发现在食道、结肠、和直肠中。众所周知，胃肠道间质瘤对癌症化 疗不起作用，但可以用伊马替尼(imatinib)抑制c-Kit而得到有效地治疗， 这表明了c-Kit在这些疾病的发病机制中的关键作用(Joensuu et al.N. Engl.J.Med.2001，344，1052)。c-Kit还在其他各种人类癌症中有过量表达， 包括肥大细胞肿瘤，神经母细胞瘤，生殖细胞肿瘤，黑色素瘤，小细胞肺癌， 乳腺癌，卵巢癌和急性髓系白血病(参见Edling et al.Int.J.Biochem.Cell Biol. 2007，39，1995；Lennartsson et al.Curr.Cancer Drug Targets，2006，6，65)。