[发明专利]埃博霉素苷类化合物和以其为活性成分的组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及埃博霉素苷类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它在制备治疗和预防肝癌、肺癌和乳腺癌的药物中的应用。

背景技术

Epothilone(埃博霉素)是一类具有抗肿瘤活性的大环内酯类化合物，例如目前比较常见的epothilone A和B的结构如下：

Epothilone结构式(R＝H，epothilone A；R＝CH₃，epothilone B)

纤维堆囊菌(Sorangium cellulosum)属于粘球菌目，堆囊菌亚目，堆囊菌科，堆囊菌属的一类可以滑动运动的单细胞革兰氏阴性杆菌，在土壤中广泛存在。它能够合成种类十分丰富的次级代谢产物，并且其代谢产物的化学结构和生物学活性作用机制的多样性甚至可以与链霉菌相比拟。

由纤维堆囊菌合成的epothilone其主要产物为epothilone A和B，从其结构我们可以推测出其是由多模块聚酮合酶与单模块的非核糖体肽合酶组成的复杂的多酶复合体催化合成的。

1993年Rechenbach和等人发现了这一类具有细胞毒性的天然产物，在1995年Merch Research Laboratories研究小组证实了这一类化合物具有与紫杉醇pacilitaxel()类似的作用机制。直到1996年等人揭示了epothilone B的立体化学结构，由于其结构特征epoxide/thiazole/ketone，所以reichenbach和将其命名为“epothilones”。

Epothi lone具有类似于紫杉醇()的促微管聚合及稳定微管(microtubule-stabilizing)的作用，诱导微管蛋白多聚体形成超稳定态，阻碍有丝分裂的进行，进而阻止肿瘤细胞繁殖。Epothilone的分子结构要远比紫杉醇简单；具有更好的水溶性以及良好的化学修饰潜力；它对紫杉醇耐药性的肿瘤细胞也具有很高的活性；由粘细菌中的纤维堆囊菌(Sorangium cellulosum)产生，具有大规模发酵生产的潜力。正是由于以上的种种特点，使得epothilone被认为是紫杉醇的更新换代产品，是具有很大市场潜力的新型抗肿瘤药物。

目前已经有多种epothilone类似物进入不同的临床评估阶段甚至上市销售，如ixabepi lone(aza-epothi lone B BMS-247550)，BMS-310705(a water-soluble analogof epothilone B)，patupilone(epothilone B，EPO906，developed by Novatis)，epothilone D(KOS-862，Kosan/Sloan-Kettering/Roche)，ZK-EPO以及C20-desmethyl-C20-methylsulfanyl-Epo B(ABJ879，Novatis)。但关于埃博霉素苷类化合物经过检索尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种埃博霉素苷类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它在制备治疗和预防肝癌、肺癌和乳腺癌的药物中的应用。

本发明所述埃博霉素苷类化合物，其结构如式(I)或(II)所示：

                 式(I)

其中：