[发明专利]一种抗高血压制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，公开了一种抗高血压制剂的制备方法。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国目前约有1亿高血压病人。1991年流行病学调查结果显示，我国城市和农村高血压知晓率分别为36％和13％，治疗率分别为17％和5％，高血压防治的形式相当严峻。据WTO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。

常用的治疗高血压药物有钙拮抗剂非洛地平和血管紧张素受体拮抗剂坎地沙坦。

非洛地平(Felodipine)，化学名为4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧基乙基甲基酯，分子式为C₁₈H₁₉Cl₂NO₄，分子量：384.25，结构式所示：

非洛地平结构式

非洛地平用于轻、中度原发性高血压的治疗。非洛地平为选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性低血压；对心肌亦无明显抑制作用。本品在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。本品可增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。

10名健康成年人口服本品10mg后，达峰时间(tmax)为2.01±0.63小时，峰浓度(Cmax)为4.78±0.89ng/ml，消除相半衰期(t1/2β)为16.09±6.07小时。据资料文献报道，本品主要由肝脏代谢、消除、约70％非洛地平以代谢产物形式从尿排出，10％左右药物由粪便排出。老年人半衰期长约36小时。

坎地沙坦(Candesartan)，化学名为2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，分子式为C₂₄H₂0N₆O₃，分子量：440.45，结构式所示：

坎地沙坦结构式

坎地沙坦为继伊贝沙坦之后上市的第5个非肽类血管紧张素II(AII)拮抗剂，在迄今上市的这一类抗高血压药中，它与伊贝沙坦可能为两个最有效的成员。A II是已知的作用最强的血管收缩物质，它通过与各种靶器官细胞膜上的特异性受体(A II受体)结合引起各种生物学效应。按药理学特性AII受体可分AT1和AT2两个类型，它们都是含有约360个氨基酸的多肽。AT1受体主要存在于脑、心、血管和肾等一些重要器官，AT2受体主要存在于脑、肾上腺髓质、子宫和卵巢等部位。这两种类型受体相同的氨基酸序列仅占30％，故有着根本的不同。目前还不清楚AT1受体的全部作用，但已知它介导AII所有已知的生理学功能，包括加压效应、血管收缩、刺激肾脏钠重吸收、醛固酮释放、心肌和血管壁细胞的生长和增殖。AT2受体的作用至今仍是个谜。然而，目前已发现AT2受体具有正性心血管效应。AII和取代的AII如肽，肌丙抗增压素沙拉新与AT1和AT2受体都能结合。目前上市的和处于开发后期的所有A II拮抗剂与AT1受体有高度亲和性，它们实际均为AT1受体拮抗剂，不与AT2受体结合。反之，PD123177和CGP42112AT2受体拮抗剂与AT2受体有高度亲和性，与AT1受体不结合。与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)不同，AT1拮抗剂不抑制备缓激肽的降解，较少咳嗽等副作用。此外，与ACEI相比，AT1拮抗剂另一个优点是阻断A II与AT1受体的结合更完全，因为这作用是直接的，而ACEI的作用机制是通过阻断ACE转化A I为AII所致，但AII还可以通过非ACE依赖性旁路产生。再则，根据新的发现提示，AT1拮抗剂的优点还不仅如此，它通过选择性阻断AT1受体介导A II的有害效应，同时也就增加了A II和AT2受体的结合，加强A II的有益效应，故有去邪扶正的双重作用。理论上这可使它们具有超过ACEI的优势，但还有待临床实践的肯定。不过AT1受体拮抗剂是至今耐受性最好的抗高血压药，副作用少，这就是很大的优点，可以提高顺应性，直接增加效果。本品对血管平滑肌和肾小球AII受体具有强烈的和特异性拮抗作用。