[发明专利]一类含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤和血栓相关的药物领域，具体而言，本发明涉及具有抗肿瘤、抗 血栓药物作用的含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸衍生物，其制备方法、 药物组合物，以及在制备抗肿瘤和抗血栓药物方面的应用。

背景技术

癌症是威胁人类生命的首要疾病，据统计，每年全球癌症死亡总数达700万人，我 国每年死于肿瘤的患者100多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。目前 在我国临床上传统的治疗癌症疾病的药物有：烷化剂类(如磷酰胺)、抗代谢类(如5-氟 尿嘧啶)、抗生素类(如伊达比星)、抗癌症植物药(如羟喜树碱)。它们在临床上治疗 效果明显，但是缺点在于：特异性低，选择性差，导致明显的毒副作用，容易产生严 重的癌症多药耐药现象。

随着分子生物学的发展，当今抗癌症药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制 的多环节作用的新型抗癌症药物发展，目前国内外关注的抗癌作用的新靶点中重要之一 就是蛋白酪氨酸激酶(黄敏，丁健，抗肿瘤药物新靶点，中国处方药，2006， 12(57)，10-15)。蛋白酪氨酸激酶目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸 激酶被作为靶标进行抗癌药物筛选，其抑制剂已经有几个上市，为了寻找活性更好的 药物，近年来分子靶向抗癌药物治疗又提出另一个挑战性概念：多靶标酪氨酸激酶抑 制(multiple targeted tyrosine kinase inhibition)的策略，是抗肿瘤的重要的方 向。我们在研究各类酪氨酸激酶晶体结构的基础上，设计了一类氨甲基五元芳香杂环 4-羧酸类衍生物，与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经体外细胞株筛选具备较好 抗肿瘤活性，经体内抗血栓试验还具有抗血栓作用。

发明内容

本发明的一个目的是针对抗肿瘤、抗血栓药物在还不能满足临床需求的现状，从新 结构类别上寻找活性更好药物。提供了具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明另一个目的是提供具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备 方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成 分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在预 防和治疗肿瘤和血栓性疾病中的应用。

现结合本发明的目的对本发明逐一加以描述：

本发明的通式I化合物具有下述结构式：

其中，

Y＝O、NH、S；

R₁为H、含C₁-C₄的直链或支链烷基；

R₂为H或C₁-C₅直链或支链烷基、-OR′、-SR′、-卤素、-CN、-NHCOR′、 -N(R′)₂、-NO₂、-COOR′、CONR′等取代基，其中，R’为含H、C₁-C₅的直链或支链 烷基；

R₃为其中，R₄为H或C₁-C₅直链或支链烷基、C₁-C₅的直链或支链烷基相连的酰基、-CH₂OH；R₅为H或C₁-C₅直 链或支链烷基、-OR′、-卤素、-CN。

通式I的化合物中含有一个或两个手性中心，可以产生两个或四个光学异构体， 本发明包含了任一光学异构体及其非对映异构体混合物。

优先以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，

Y＝O、NH、S；

R₁为：H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；

R₂为H或C₁-C₅直链或支链烷基、-OR′、-SR′、-卤素、-CN、-NHCOR′、-N(R′)₂、 -NO₂、-COOR′、CONR′等取代基，其中，R’为含H、异丙基、甲基、乙基、正丙 基、正丁基、异丁基、叔丁基；