[发明专利]作为抗癌化合物的取代三环葵烷化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一系列作为抗癌化合物的取代三环葵烷化合物，及其药学上可接受的盐、酯或前药，新化合物与药学上可接受的载体的组合物，和新化合物的应用。本发明化合物可以相应的抑制恶性肿瘤生长，通过静脉、口服、皮下、动脉内给药或局部给药的方式给予恶性肿瘤患者进行治疗，具有较高的靶向性、稳定性和较低的毒性。

背景技术

癌症已经成为威胁人类生命健康的最严重的疾病。由于老龄化人群始终在增加，预计癌症的发病率会持续增长。目前治疗癌症使用的方法有手术、放疗和化疗。治疗方式的选择取决于癌症的类型、位置和散布情况。化疗是手术和放疗的重要的辅助有段，对于不能手术和放疗的癌症只能借助于化疗。

随着对肿瘤细胞的基础生物学研究的发展。目前鉴定了涉及瘤性转化的细胞性活动和改变的细胞生长并且已经记录了几种人体肿瘤的癌发生中的多个步骤。已经鉴定了导致无法调节的细胞生长的癌基因并且将其表征为遗传来源和功能并且详细表征了调节细胞复制周期的特异性途径并且已经克隆和表征了这种调节中涉及的蛋白质。此外，已经详细阐明了介导细胞凋亡反向调节细胞生长的分子(Kerr等，Cancer 1994，73：2013。目前已经证实操纵这些细胞调节途径能够终止肿瘤细胞中生长并且诱导其中的细胞凋亡(Cohen，and Tohoku，Exp.Med.，1992，168：351；Fujiwara等，J.Natl.Cancer Inst.，1994，86：458)。控制肿瘤细胞中的细胞生长和复制是重要的治疗靶标。

研究表明三环(5.2.1.0^2，6)葵烷-8-烯-3，5-二酮化合物对肿瘤细胞生长调节中涉及的蛋白质具有亲和性，具有治疗性和预防性作用，此类化合物能有效治疗以异常细胞增值为特征的以下哺乳动物疾病：例如肿瘤、息肉、子宫内膜异位症、白血病、自身免疫性疾病、癌症等。Walter报道了10-氧杂-4-氮杂-三环(5.2.1.0^2，6)葵烷-8-烯-3，5-二酮具有较好的抗肿瘤活性(Walter，W.G.J.Pharm.Sci.1989，78：66.)。另外有报道4-氮杂4-(2-甲基-2-亚硝基丙硫醇)-三环(5.2.1.0^2，6)葵烷-8-烯-3，5-二酮具有治疗Raynaud′s综合症、炎症、胃肠道病症和中枢神经紊乱等病症(US7,238,814)。

本发明在大量实验的基础上，合成了未见报道的N，1，7，8，9，10，10-不同取代的三环(5.2.1.0^2，6)葵烷-8-烯-3，5-二酮系列化合物，研究表明此类化合物具有较强的抗肿瘤活性，某些化合物已经证明对一些类型的肿瘤具有显著的治疗作用。

按照本发明，这类新结构是具有强烈和持久效力的抑制肿瘤生长得的作用，同时降低了其副作用。

发明内容

本发明涉及取代的三环(5.2.1.0^2，6)葵烷-8-烯-3，5-二酮化合物(I)及其药学上可接受的盐或前药，新化合物与药学上可接受的载体的组合物，和新化合物的应用。本发明化合物具有以下通式。

其中，R¹为具有1-10个碳原子的直链的或带支链的烷基、烷氧基或者芳香杂环取代基团，R²为卤素(氟、氯、溴、碘)或具有1-10个碳原子的直链的或带支链的烷基取代基团，R³为氢原子或具有1-20个碳原子，可以具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂肪族或芳香族基团。

本文所述的术语“烷基”被定义为包括饱和的一价烃链基团，具有直链、支链或环状的部分或其组合，非环状烷基含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，环烷基含有3-8个碳原子，也包括这样的烷基部分，可选的地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C_1-5烷氧基、C_6-10芳氧基组成的基团。

优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基，各自可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基和氰基组成的基团。例如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。