[发明专利]一种紫杉醇脂质制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种紫杉醇脂质制剂及其制备方法。

背景技术

20世纪60年代后期美国科学家从太平洋紫杉的树皮中分离提取出了一种化学结构新颖(单体双萜类化合物)的药物，将其命名为紫杉醇(Paclitaxel)。80年代初，紫杉醇被发现具有独特的抗肿瘤作用(即促进癌细胞分裂过程中微管蛋白的聚集，稳定微管，最终造成癌细胞凋亡)，从而受到国际医药界的普遍重视。1992年紫杉醇被美国FDA正式批准用于晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌等治疗，商品名为是目前世界上最好的抗癌药物之一。我国于90年代初仿制成功，商品名有泰紫等，在我国的肿瘤临床治疗中，紫杉醇已经成为首选的化疗药物。同时，因其药理作用机制独特，紫杉醇对风湿性关节炎、中风、早老性痴呆症也显示出良好的治疗前景。

紫杉醇及其制剂的发展受到原料的限制。目前，商业用紫杉醇是从红豆杉的树皮中提取的，这种方法的缺憾是树皮资源匮乏(每生产1kg紫杉醇，需16.67t树皮，采剥1500～2000棵大树)，而且威胁植物生存，如不加以遏制终将导致濒危物种的灭绝。红豆杉资源的匮乏及生态保护的限制，必然导致紫杉醇生产的阻滞，因而广辟生产途径，解决紫杉醇资源贫乏问题变得十分迫切。目前世界各国都在寻找新的紫杉醇生产途径，主要集中在合成、半合成、结构改造、组织培养、真菌研究以及天然资源的利用和发展(栽培)等方面。

除了资源匮乏，水溶性低的问题也限制了紫杉醇的临床应用。紫杉醇水溶性很低(溶解度仅为0.006mg/ml)，口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液。目前在国内、外上市的注射剂主要是用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)与无水乙醇(1∶1)作为混合溶媒制成的制剂，注射给药前用生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释到给药浓度。该制剂存在的主要问题如下：

①毒性和致敏性：主要是聚氧乙烯蓖麻油导致的过敏反应，包括支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；在生产过程中容器、注射器、输液袋与聚氧乙烯蓖麻油接触会浸出大量的增塑剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，也导致过敏反应。因此临床应用时一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生，这给应用过程带来不便，也给患者带来很大的痛苦。

②稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L时，若超过24h，会出现颗粒性沉淀，影响紫杉醇的吸收利用，而且分析表明该沉淀已不是紫杉醇。

③配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白，使毒性增加。

针对以上问题，为了降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，提高紫杉醇的用药安全性和顺应性，有必要对紫杉醇的剂型进行改造。近年来，国内外药学工作者对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨，主要集中在两大方面：

①提高紫杉醇的水溶性，减少制剂中的Cremophor EL：例如可溶性半合成紫杉醇衍生物的研究，即在紫杉醇上连接一些水溶性基团，制成水溶性前药。水溶性前药在生理条件下水解释放出紫杉醇，不需要Cremophor的增溶作用，还能够降低药物的全身清除率。但是水溶性前药一般不稳定，在一定程度上还会影响紫杉醇的药效，因此还没有正式商品化。

②新的紫杉醇给药系统的研究：主要是采用新的靶向载体如脂质体、微球、脂质微球/囊、纳米粒、乳剂、毫微球等将其制成靶向制剂，从而提高紫杉醇在肿瘤部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。此外还采用环糊精包合、聚乙二醇衍生物等。

目前紫杉醇涂层支架已经进入了临床应用。美国波士顿科学公司开发的TAXUSTM紫杉醇药物释放冠状动脉支架已经上市。这种药物释放支架覆盖有一种可向动脉血管壁提供药物紫杉醇的聚合物载体，紫杉醇通过多种途径抑制支架内平滑肌细胞过度增生而抑制再狭窄，聚合物载体黏附在支架上，置入后控制逐步释放，使TAXUSTM支架成为具有突破性意义的药物释放支架。白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液(paclitaxel，ABRAXANE)也被美国FDA批准上市，用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含有毒溶媒，因此用药剂量比Cremophor大，故可增强抗肿瘤作用。此外，白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质，在快速生长的肿瘤中积蓄。因而，白蛋白结合的紫杉醇可定向释放至肿瘤细胞，提高药物的疗效。