[发明专利]β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及通式I的22种β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯，涉及这22种β-咔啉-3- 甲酰色氨酰氨基酸苄酯的制备方法，进一步涉及这22种β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯。 本发明属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死 亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放 射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找 抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人认识到，在β-咔啉-3-羧酸的3位引入色氨酸并 在色氨酸羧端引入氨基酸苄酯可能产生抗肿瘤作用。按照这种构想，发明人提出本发明。

发明内容

本发明目的之一是提供一类具有抗肿瘤活性的化合物；

本发明目的之二是提供一种制备上述具有抗肿瘤活性化合物的方法；

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

具有抗肿瘤活性的通式I化合物：

其中，AA选自苯丙氨酸、丙氨酸、甘氨酸、N^G-硝基精氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、 蛋氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、苄基组氨酸、脯氨酸、谷 氨酰胺、N^ω-苄氧羰基赖氨酸、对-甲氧基苄基半胱氨酸、β-丙氨酸、羟脯氨酸、β-苄基天 冬氨酸或γ-苄基谷氨酸残基。

一种制备上述通式I化合物的方法，该方法包括：

(1)(在甲醛和浓硫酸存在下)将L-色氨酸转变为β-咔啉-3-羧酸；

(2)将叔丁氧羰基(Boc)引到β-咔啉-3-羧酸的2位，得到2-Boc-β-咔啉-3-羧酸；

(3)将色氨酸苄酯引到2-Boc-β-咔啉-3-羧酸的3位羧基上，得到2-Boc-β-咔啉-3-甲酰 色氨酸苄酯；

(4)将2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯转化为2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸；

(5)将2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酸与氨基酸苄酯偶联，得到2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨 酰氨基酸苄酯；

(6)将2-Boc-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯脱去保护基Boc，即得。

上述制备方法中，步骤(5)中所述的氨基酸苄酯选自苯丙氨酸苄酯、丙氨酸苄酯、 甘氨酸苄酯、N^G-硝基精氨酸苄酯、天冬酰胺苄酯、异亮氨酸苄酯、蛋氨酸苄酯、丝氨酸 苄酯、酪氨酸苄酯、苏氨酸苄酯、亮氨酸苄酯、色氨酸苄酯、缬氨酸苄酯、苄基组氨酸苄 酯、脯氨酸苄酯、谷氨酰胺苄酯、N^ω-苄氧羰基赖氨酸苄酯、对-甲氧基苄基半胱氨酸苄酯、 β-丙氨酸苄酯、羟脯氨酸苄酯、天冬氨酸二苄酯或谷氨酸二苄酯。

本发明的又一目的是提供一种治疗肿瘤的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效 剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成，即将有效量的本发 明通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制 备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他 的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液 体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％ 重量的本发明化合物。

本发明在小鼠S₁₈₀肉瘤模型上评价通式1的化合物的抗肿瘤活性。实验结果表明，本 发明通式1化合物具有优秀的抗肿瘤活性，可作为抗肿瘤剂应用。

附图说明

图1本发明通式I化合物的结构式。

图2本发明通式I化合物的合成路线图；i)甲醛，浓硫酸，25℃；ii)Boc酸酐，DMF， 三己胺；iii)THF，DCC，HOBt，MM，色氨酸苄酯，冰浴；iv)Pd/C，氢气；v)THF，DCC， HOBt，NMM，AA-OBzl；vi)4N/氯化氢-乙酸乙酯，冰浴；通式1的AA选自苯丙氨酸、 丙氨酸、甘氨酸、N^G-硝基精氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨 酸、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、苄基组氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、N^ω-苄氧羰基赖氨酸、对 -甲氧基苄基半胱氨酸、β-丙氨酸、羟脯氨酸、β-苄基天冬氨酸或γ-苄基谷氨酸。