[发明专利]2-色氨酰-β-四氢咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及氨基酸衍生物，尤其涉及具有抗肿瘤活性的2-色氨酰-β-四氢咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯及其制备方法，本发明还进一步涉及它们作为抗肿瘤的应用，属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人认识到，将β-四氢咔啉羧酸和L-色氨酸偶联后再羧基端引入氨基酸可能产生抗肿瘤作用。按照这种构想，发明人提出本发明。

发明内容

本发明目的之一是提供一类具有抗肿瘤活性的化合物；

本发明目的之二是提供一种制备上述具有抗肿瘤活性化合物的方法。

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

具有抗肿瘤活性的通式I化合物：

通式I

式中AA选自缬氨酸残基、天冬氨酸-γ-苄酯、谷氨酰胺残基、N^ω-苄氧羰基赖氨酸残基、亮氨酸残基、丙氨酸残基、色氨酸残基、O-苄基丝氨酸残基、苯丙氨酸残基、异亮氨酸残基、甘氨酸残基、组氨酸残基、蛋氨酸残基、谷氨酸-δ-苄酯、天冬酰胺残基、脯氨酸残基、对甲氧基苄基半胱氨酸、硝基精氨酸、苏氨酸残基或酪氨酸残基。

一种制备上述通式I化合物的方法，该方法包括：

(1)(在NaOH、(Boc)₂O和二氧六环存在下)将色氨酸转变为Boc-色氨酸；

(2)(在稀H₂SO₄和甲醛的存在下)将色氨酸转变为β-四氢咔啉-3-羧酸；

(3)(在多聚磷酸和苄醇存在下加热)将β-四氢咔啉-3-羧酸转变为β-四氢咔啉-3-羧酸苄酯；

(4)(在对甲苯磺酸、苄醇和环己烷存在下)将氨基酸转变为氨基酸苄酯；

(5)(在DCC和HoBt存在下)将Boc-色氨酸与β-四氢咔啉-3-羧酸苄酯缩合制备2-(Boc-色氨酰)-β-四氢咔啉-3-羧酸苄酯；

(6)(用Pd/C催化)将2-(Boc-色氨酰)-β-四氢咔啉-3-羧酸苄酯氢解制备2-(Boc-色氨酰)-β-四氢咔啉-3-羧酸；

(7)(在DCC、HoBt存在下)将2-(Boc-色氨酰)-β-四氢咔啉-3-羧酸和氨基酸苄酯缩合制备2-(Boc-色氨酰)-β-四氢咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯；

(8)(在HOAc、氯化氢和乙酸乙酯存在下)将2-(Boc-色氨酰)-β-四氢咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯脱去Boc，即得。

其中，步骤(4)中所述的氨基酸苄酯选自缬氨酸苄酯、天冬氨酸双苄酯、谷氨酰胺苄酯、(Nω-苄氧羰基)赖氨酸苄酯、亮氨酸苄酯、丙氨酸苄酯、色氨酸苄酯、O-苄基丝氨酸苄酯、异亮氨酸苄酯、苯丙氨酸苄酯、甘氨酸苄酯、组胺酸苄酯、蛋氨酸苄酯、谷氨酸双苄酯、天冬酰胺苄酯、脯氨酸苄酯、对甲氧基苄基半胱氨酸苄酯、硝基精氨酸苄酯、酪氨酸苄酯或苏氨酸苄酯。

本发明的又一目的是提供一种治疗肿瘤的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成，即将有效量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。

本发明在肿瘤细胞模型和小鼠S₁₈₀肉瘤模型上评价了通式I化合物(2a-t)的抗肿瘤活性，实验结果表明，本发明通式1化合物具有优秀的抗肿瘤活性，可作为抗肿瘤剂应用。

附图说明

图1本发明通式I化合物的结构式。

图2本发明通式I化合物的合成路线图；2a-t的中AA选自缬氨酸、天冬氨酸-γ-苄酯、谷氨酰胺、N^ω-苄氧羰基赖氨酸、亮氨酸、丙氨酸、色氨酸、O-苄基丝氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、蛋氨酸、谷氨酸-δ-苄酯、天冬酰胺、脯氨酸、对甲氧基苄基半胱氨酸、硝基精氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基.

具体实施方式