[发明专利]含有吡唑并三嗪鎓的头孢类衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有吡唑并三嗪鎓的头孢类衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物，及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

自1948年Brotsu发现头孢菌素以来，头孢类抗生素发展很快，根据其研发的年代、抗菌谱、抗菌特点、药动学特点和对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，将其分为一、二、三、四代。

第四代头孢抗生素在其3位具有季铵阳离子，有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位，但随着临床使用时间的延长，逐渐出现耐药性。目前已上市的四代头孢类抗生素包括盐酸头孢吡肟、硫酸头孢噻利、盐酸头孢唑兰、硫酸头孢匹罗，3位侧链均通过亚甲基连有含有氮鎓离子的杂环。其中，头孢唑兰和头孢匹罗在3位具有含有N+作为环组成原子的稠合杂环，显示了广谱的抗菌活性，但因为长期用药，药物敏感性下降。

硫酸头孢匹罗和盐酸头孢唑兰的结构如下所示：

硫酸头孢匹罗        盐酸头孢唑兰

因此，临床上仍然需要开发抗菌谱广和抗菌活性强的抗菌药物。

3、发明内容

本发明合成了一系列抗菌谱广、抗菌活性好的头孢烯抗菌素，具体技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物、及其盐或酯的水合物：

其中：R¹、R²分别独立的代表氢原子，羟基，氨基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰胺基或胺基烷酰基；

R³代表氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基，被C_1-2烷基取代或未被取代的低级环烷基或苯基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子或氨基保护基；

X代表N或CH。

优选化合物为：

其中：R¹、R²分别独立的代表氢原子，羟基，氨基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷酰胺基或胺基C_0-4烷酰基；

R³代表氢原子，C_3-5环烷基或被卤素原子、羧基取代或未被取代的C_1-4烷基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、膦酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；

X代表N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹、R²分别独立的代表氢原子，羟基，甲基，甲氧基，乙酰胺基或胺基甲酰基；

R³代表氢原子，甲基，乙基，乙酸基，异丁酸基或氟代甲基；

R⁴、R⁵分别独立的代表氢原子或磷酰基；

X代表N或CH。

表1本发明部分化合物