[发明专利]盐酸咪唑苯脲的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药用化学品的制备方法，特别是盐酸咪唑苯脲的制备方法。

技术背景

盐酸咪唑苯脲(Imidocarb Hydrochloride)，是一种动物专用的抗原虫药物。临床上通常通过皮下或肌肉注射，用以治疗牛、羊、犬等动物的梨形虫病。美国专利US3338917阐述了从2-(3-氨基苯基)咪唑啉·二盐酸盐制备盐酸咪唑苯脲(I)的方法。缩合通过在2-(3-氨基苯基)咪唑啉·二盐酸盐的水溶液中，通入光气，经分离制备得到盐酸咪唑苯脲。反应式如下：

上述方法的缺陷在于：反应时用到剧毒的光气，操作安全性低，反应中产生大量的氯化氢，对设备腐蚀严重且会产生大量酸雾污染环境。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸咪唑苯脲的制备方法，在制备方法中用环保安全的脲素替代剧毒的光气为缩合剂，从而克服了现有技术存在的操作安全性低、污染环境的问题。

本发明的整体技术构思是：

盐酸咪唑苯脲的制备方法，包括如下工艺步骤：

A、间硝基苯甲腈溶于有机溶剂中，在催化剂作用下与乙二胺在10℃～150℃进行环合反应，制得间硝基咪唑啉，反应温度为10℃～150℃、时间为10～60小时、投料比为间硝基苯甲腈∶乙二胺的摩尔比＝1∶1～1.5、间硝基苯甲腈∶催化剂的摩尔比＝1∶0.2～1.0；

B、将步骤A制备的间硝基咪唑啉在催化剂作用下与还原铁粉进行还原反应，生成间氨基咪唑啉、间氨基咪唑啉盐酸盐或间氨基咪唑啉二盐酸盐中的一种，其中生成间氨基咪唑啉的反应温度为50℃～110℃、时间为3～12小时、投料比为间硝基咪唑啉∶还原铁粉的摩尔比＝1∶2.0～6.6、间硝基咪唑啉∶催化剂的摩尔比＝1∶0.1～1.0；生成间氨基咪唑啉盐酸盐的反应温度为50℃～110℃、时间为3～12小时、投料比为间硝基咪唑啉∶还原铁粉的摩尔比＝1∶2.0～6.6、间硝基咪唑啉∶催化剂的摩尔比＝1∶1.2～2.0；生成间氨基咪唑啉二盐酸盐的反应温度为50℃～110℃、时间为3～12小时、投料比为间硝基咪唑啉∶还原铁粉的摩尔比＝1∶2.0～6.6、间硝基咪唑啉∶催化剂的摩尔比＝1∶2.2～3.0；

C、将步骤B制备的间氨基咪唑啉、间氨基咪唑啉二盐酸盐或间氨基咪唑啉盐酸盐中的一种溶于有机溶剂中，与脲素发生缩合反应，生成盐酸咪唑苯脲，反应温度为50℃～250℃、时间为0.5～24小时、投料比为间氨基咪唑啉间氨基咪唑啉盐酸盐或间氨基咪唑啉二盐酸盐∶脲素的摩尔比＝1∶1.2～1∶3。

本发明中具体的工艺步骤和工艺条件还有：

所述的步骤A是在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的反应容器内，加入间硝基苯甲腈和有机溶剂，在催化剂作用下与乙二胺条件升温至回流，进行环合反应，反应过程中用薄层色谱追踪反应的终点，反应结束后，过滤，去离子水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，浓缩回收有机溶剂，降温至5℃～30℃，结晶，过滤，滤饼减压真空干燥，得淡黄色粉状结晶的间硝基咪唑啉。

所述的步骤B是在在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的反应容器内，加入催化剂、还原剂，升温至回流搅拌，加入间硝基咪唑啉，继续回流搅拌，反应过程中用薄层色谱追踪反应终点；反应结束后，趁热滤除铁泥，用70℃～90℃热水洗滤饼，合并洗液和滤液，浓缩，冰浴降温至5℃～20℃，结晶，过滤，滤饼用2℃～10℃冰水洗涤，真空干燥，得白色或类白色间氨基咪唑啉、间氨基咪唑啉盐酸盐或间氨基咪唑啉二盐酸盐。

所述的步骤C是在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器和反应容器内，加入间氨基咪唑啉、间氨基咪唑啉盐酸盐或间氨基咪唑啉二盐酸盐中的一种，脲素和有机溶剂，升温至50℃～250℃进行反应，反应过程中用薄层色谱追踪反应终点；反应结束后用冰浴降温至5℃～20℃，过滤，滤饼依次采用无水乙醇、乙醚洗涤，真空干燥，得白色或类白色盐酸咪唑苯脲。

所述的步骤A中催化剂选自硫磺、硫化钠、硫氢化钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠，硫酸钠、三氧化硫、二氧化硫中的一种或其中两种的混合物。

所述的步骤A中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、异戊醇、环己烷、正己烷、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或其中2-3种的混合物。

所述的步骤B中的催化剂选自盐酸、醋酸中的任一种或其混合物加上氯化亚铁、硫酸铜的任一种或其混合物组成的混合催化剂；步骤B中的催化剂还可以选自盐酸、醋酸任一种或其混合物。