[发明专利]一种制备多西他赛的方法

说明书

技术领域

本发明总的涉及从前体化合物合成多西他赛。更具体地，本发明涉及及通过如下反应制得多西他赛：

背景技术

自1992年，紫杉醇被美国FDA批准上市以来，已经被广泛用于各类癌症的治疗(LUNDBERGBB，RISOVIC V，RAMASWAMY M，et.al.A lipophilic paclitaxel derivative incorporatedin a lipid emulsion for parenteral administration，J Controlled Release，2003，86(1)：93-100)。除主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌外，紫杉醇联合用药时对非小细胞肺癌(NSCLC)，小细胞肺癌(SCLC)也有明显的疗效。另外Yuan等研究表明紫杉醇有显著抗人肝癌活性(YUAN JH，ZHANG RP，ZHANG RG，et al，Growth-inhibiting effoets of taxolon human liver carcinoma in vitro and in nude mice，World J Gastroenterol，2000，6(2)：210-215；YUAN JH，WANG XW，LUO D，et al，Antihepatoma activity of taxol，Acta Pharmaeol Sin，2000，21(5)：450-454)。马培奇等对紫杉醇的临床应用进行了综述(马培奇.紫杉醇临床应用研究进展，中国医药导刊，2004，6(3)：210-213)。但紫杉醇作为注射用的化学治疗药物，它的水溶性很低，只有0.25μg·mL^-1，严重阻碍了其活性的更好发挥。为此，人们对紫杉醇进行了构效关系与结构改造的研究。

人们在对紫杉醇的结构改造中得到了大量的紫杉醇的衍生物，筛选出一些活性更高的紫杉醇类抗肿瘤药物，其中多西他赛最为著名。Francoise-Gueritte(FRANCOISE-GUERITrEI.GenerM and recent aspects of the chemistry and structure-activity relationshipsof taxoids，Curr.Pharm.Design，2001，7(12)：1229-1249)药效研究表明，对皮肤癌、头颈部恶性肿瘤也具有极强的抗癌活性。齐传民等(齐传民，王蕴峰，王力元，等.四步纯化法合成多西他赛的工艺研究，化工科技，2003，11(2)：3-8)用4步纯化法已成功合成出多西他赛。与紫杉醇相比，多西他赛有如下几个特点：①水溶性6～7μg·mL^-1，稍好于紫杉醇。②活性高于紫杉醇，其对微管蛋白的稳定作用比紫杉醇更好，体外抑瘤活性研究中，其活性是紫杉醇的1.3-12倍；在相同的毒性剂量下，多西他赛的抗微管解聚能力较紫杉醇高约1倍，体内活性实验中对所有移植瘤株活性亦优于紫杉醇；用药剂量总的治疗费用小于紫杉醇。

目前多西他赛合成的起始原料多是以10-去乙酰基浆果赤霉素III(I)为原料，按下式反应进行(Ojima，I.，J.Org.Chem.，1991，56，5263；Tetrahedron Lett.，1990，31，977；Tetrahedron Lett.，1993，34，4149-4152；J.Am.Chem.Soc.，1990，112，770；J.Am.Chem.Soc.，1988，110，278；Tetrahedron，1988，44，5307；Jung，M.J.，J.Org.Chem.，1991，56，1681；Tetrahedron，1992，48，6985；Denis，.J.-N.，J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917；Holton，R.A.，EP400，971，1990；Commercon，A.，Tetrahedron Lett.，1992，33，5185)：

该反应有两个很大的缺陷，其一是在引入保护基2，2，2-氯甲酸三氯乙酯时容易形成如下副产物：

副产物(IX)的出现，不但影响反应收率，而且难于对化合物(VII)进行纯化；其二是脱保护时，反应条件剧烈，易产生许多副反应。

Nicholas J.(US 5688977，1997)采用如下方式制得C-7，C10-二-CBZ-10-去乙酰基浆果赤霉素III