[发明专利]一种制备多西他赛的方法

权利要求书

1、制备多西他赛的方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)将下式10-去乙酰基浆果赤霉素III(I)

与酰化剂

在4-N，N-二甲基吡啶存在下进行第一次酯化，形成下式所示的C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙酰基浆果赤霉素III(II)

其中，X为取代基，该取代基为所连苯环2或3或4或5或6-位上的取代基；(b)将II式所示的C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙酰基浆果赤霉素III(II)与下式所示的1-叔丁氧羰基-(3R，4S)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(III)下进行第二次酯化

形成下式所示的中间体化合物2’-(1-乙氧基乙基)-N-脱苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-C-7，C-10-二-X-CBZ-10-去乙酰紫杉醇(IV)

(c)将IV式所示的中间体化合通过氢解反应，脱去7，10-位上的X-CBZ，形成如下所示的中间体2’-(1-乙氧基乙基)-N-脱苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇(V)：

(d)将V式所示的中间体通过酸性条件脱去1-乙氧基乙基，形成下式所示的目标化合物多西他赛(VI)：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在第一次酯化步骤中将10-去乙酰基浆果赤霉素III(I)和DMAP溶于无水四氢呋喃THF，搅拌下将X-CBZ-Cl滴入其中，滴加温度-30℃-50℃，反应时间0.5小时以上，产生含有C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙酰基浆果赤霉素III(II)的溶液；该溶液经过滤，滤液调节pH至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩液经柱层析，得高纯度的C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙酰基浆果赤霉素III(II)白色固体；

所述溶于THF的DMAP的量为10-去乙酰基浆果赤霉素III(I)摩尔数的2.5-100倍。

3.如权利要求1和2所述的方法，其特征在于：所述酰化剂的苯环取代基X＝H，Me，Et，异丙基；或为Cl，Br，NO₂，烷氧基。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：在第二次酯化步骤中将摩尔比为1∶2的C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙酰基浆果赤霉素III(II)和1-叔丁氧羰基-(3R，4S)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(III)溶于无水四氢呋喃，冷却搅拌下，将NaH加入其中，搅拌后，滴加双三甲基硅胺钠的THF溶液，继续反应，反应毕，加入饱和氯化铵的水溶液，得到含有中间体化合物(IV)的溶液，该溶液经蒸馏、纯化方式处理后得淡黄色固体(IV)；

加入NaH的量为C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙酰基浆果赤霉素III(II)摩尔数的0.5-5倍，加入温度为-50～-15℃；

滴加双三甲基硅胺钠的THF溶液的量以双三甲基硅胺钠计，为C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙酰基浆果赤霉素III(II)摩尔数的1-5倍，滴加温度为-50℃～-20℃，反应时间1-20小时。

5、如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：在氢解反应中将中间体化合物(IV)溶于甲醇与THF的混合溶液中，加入催化剂钯-碳，搅拌下通入氢气，脱去中间体(IV)C-7，C-10-位O上的X-CBZ，将反应液过滤除去钯-碳，得含有中间体(V)的滤液用于后继反应；或将滤液蒸干，经纯化处理得淡黄色固体(V)；

加入的钯-碳用量为中间体化合物(IV)的重量的1％～10％，反应温度为室温，常压下通入氢气0.5小时以上。