[发明专利]葛根素及其衍生物在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及葛根素及其衍生物的用途，特别涉及在制药领域中的用途。

背景技术

常用非甾体抗炎类药物(NSAIDs)在临床上应用非常广泛，用来治疗各种炎性疾病，包括骨关节炎，风湿性关节炎，类风湿性关节炎，感冒、创伤等引起的发烧疼痛，心血管、癌症、肝炎等疾病。该类药物具有相同的作用机制，即抑制合成前列腺素所需要的环氧化酶(COX)。COX可分为结构型COX-1和诱导型COX-2两种，新近研究表明，可能存在变异型COX-3(COX-1的同分异构体){皮治兵，蒋宗滨。COX-2抑制剂临床研究新进展[J].中国疼痛医学杂志，2006，12(5)：297.}。COX-1主要存在于胃肠壁、肾脏和血小板中，具有保护正常生理功能的作用，COX-2主要存在于炎症组织中。NSAIDs的镇痛机制主要是抑制COX-2的活性，而一旦COX-1的正常功能受到抑制，就会产生胃部不适、溃疡、穿孔、血凝障碍、一过性肾功能损伤等不良反应。因此，一个理想的抗炎镇痛药，应选择性作用于COX-2，而对COX-1的抑制作用相对较弱。

但是，目前已有的COX-2选择性抑制剂也具有较大的毒副反应，不能满足临床需要。近年上市的新型选择性COX-2抑制剂品种较多，如罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐葆)、尼美舒利和美洛昔康等。这些新型COX-2抑制剂大大降低了胃肠道反应，越来越受到临床的青睐，但也增加了发生新的不良反应的危险性，如长期使用可导致心血管病的风险，常见临床症状有心悸、高血压、下肢水肿等。选择性COX-2抑制药罗非昔布在临床试验中，罗非昔布25mg，连续使用18个月后发生严重心脑血管事件(包括心肌梗死和脑卒中)的风险显著增加，心肌梗死和脑卒中的发病率是3.5％。因此，美国默克制药公司宣布于2004年10月1日起在全球自愿撤回该药。塞来昔布具有心血管病的危险、出血危险、非致命性心肌梗死和非致命性休克。伐地昔布也有增加心脏手术后循环系统危险的倾向。伐地昔布和塞来昔布是美国上市仅有的两个选择性COX-2抑制药。

NSAIDs的不良反应较多，胃肠道反应、血液系统反应及肝肾毒性较常见。比较隐匿的不良反应，如使用复方对乙酰氨基酚片(II)(散利痛)引起继发性头痛，使用对乙酰氨基酚片(力克舒)引起躯体依赖性等，应引起临床关注。

葛根素(Puerarin)是中药葛根(Pueraria lobata L.)的主要有效成分，临床上用于治疗心肌缺血、心绞痛等病症。由于葛根素在水和有机溶剂中溶解度小，口服生物利用度差，难于制成理想的制剂。通过结构修饰，制备具有良好溶解性能和高生物利用度葛根素衍生物，开发新的葛根素衍生物药物，是个很好的课题。

葛根素的衍生物通式如下：

其中R₁，R₂，R₃分别为H或含1～4个碳的酰基。

其中2″，3″，4″，6″一四乙酰基葛根素(以下称4Ac)在同类物质中使用效果最好。结构式如下：

本发明人曾公开了葛根素及其衍生物的制备方法和治疗心脑血管疾病方面的用途(中国专利申请号200410096209.9)。同时公开了葛根素及其衍生物能明显降低垂体后叶素引起大鼠心电图T波的降低，说明其对心肌具有保护作用。

发明内容

本发明的目的是提供葛根素及其衍生物的新用途，即在制药中的新应用。

实际上，本发明涉及葛根素及其衍生物作为制备COX-2选择性抑制剂的药中的应用。

涉及葛根素及其衍生物在作为制备预防或治疗炎症的药中的应用。

本发明具体地涉及葛根素及其衍生物作为制备预防或治疗骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎的药中的应用；作为制备预防或治疗肝炎、结膜炎、心肌炎的药中的应用；作为制备预防或治疗由肿瘤、糖尿病所致继发性炎症的药中的应用；作为制备预防或治疗感冒或创伤所致疼痛病的药中的应用。

发明人经过长期的试验研究，葛根素具有抗炎作用。由于葛根素在水和有机溶剂中溶解度小，口服生物利用度差，难于制成理想的制剂；通过结构修饰，制备具有良好溶解性能和高生物利用度葛根素衍生物，开发新的葛根素衍生物药物使用效果显著。进一步研究结果表明葛根素衍生物对COX-2具有选择性抑制作用，具有很好的应用前景。