[发明专利]碱水解制备半胱胺盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明属于杂环系列医药中间体制备技术领域，特别涉及在碱性环境中合成半胱胺盐酸盐的方法。

背景技术

半胱胺盐酸盐是一种重要的化工原料和医药中间体。它不仅可用于化妆品、动物饲料添加剂的生产；还可用于抗溃疡药物如雷尼替丁、西咪替丁的制造；亦可用于生化试剂、重金属离子的络合剂的制造。半胱胺能与体内某些酶相互作用，使之对放射能的稳定性，可用于X射线或其它放射能引起的放射综合症及急性四乙基铅中毒。综合国内外相关文献，对于半胱胺盐酸盐的合成一直沿用传统的工艺，无论在技术上还是其它方面都没有较大的改善和创新，从而使得该项技术没有较大的发展，因此也未体现出更大的经济效益，有必要对半胱胺盐酸盐进行深入的探索和研究。

现有制备半胱胺盐酸盐的方法，如1995年第7卷第1期《化学研究与应用》杂志中的“α-巯基乙胺盐酸盐”一文，公开的是以乙醇胺和浓硫酸为原料，通过乙醇胺与浓硫酸反应生成2-氨基乙基硫酸酯，再与二硫化碳反应得α-巯基噻唑啉，α-巯基噻唑啉与适量的水及浓盐酸，常压控温反应160小时后，冷却至室温，减压蒸馏至无馏出液，再将物料用醋酸溶液溶解。其主要缺点是(1)该流程最终的得到的是CSH的醋酸溶液，产率低(为65％)。(2)其中所得α-巯基噻唑啉需重结晶提纯，平均收率为70％左右。(3)反应周期长(需50小时以上，仅第二步α-巯基噻唑啉水解的时间就需45小时)且产物易氧化变色，不易出料。又如1997年，《化学试剂》杂志第124页的“β-巯乙胺合成方法的改进”一文，公开的是以乙醇胺水溶液和50％的硫酸溶液为原料，通过乙醇胺与硫酸溶液反应得2-氨基乙基硫酸酯，将其与氢氧化钠共热蒸馏，得到环乙胺，最后在无水乙醇环境下剧烈搅拌通入干燥的硫化氢，与环乙胺加成反应制成。其缺点为(1)使用了毒性比较剧烈的窒息性毒物硫化氢(2)产率低，总产率为42.5％(3)2-氨基乙基硫酸酯与氢氧化钠蒸馏一步的操作复杂且产率不高(该步产率为55％)，在加成硫化氢时要求苛刻，操作复杂。

发明内容

本发明的目的是针对现有半胱胺盐酸盐合成方法的不足之处，提供一种碱水解合成半胱胺盐酸盐的方法，具有生产成本低，对设备要求低，反应周期短，产品外观好，产品质量高等特点。

本发明的机理是：乙醇胺与硫酸溶液混合后，羟基和磺酸基发生酯化反应，脱水，生成相应的2-氨基乙基硫酸酯。在碱性环境中，硫酸酯中的磺酸酯基还原成磺酸基，以硫酸钠的形式脱去。原有合成方法中α-巯基噻唑啉在酸性环境中水解开环是以氢离子做为亲电试剂进攻五元杂环。碱溶液中的氢氧根离子的亲核性强于氢离子，由于碱性溶液中大量的氢氧根离子的进攻，α-巯基噻唑啉在碱性溶液的开环水解更易进行。由于硫醇的酸性比相应的醇强得多，它能和氢氧化钠反应生成稳定的盐，因此α-巯基噻唑啉易溶于氢氧化钠溶液，形成单相体系，有利于反应的进行。同时因水解产生的酸性气体CO₂和H₂S由于在碱溶液中反应，会迅速被碱液吸收，使平衡正向进行，并且减少了废气的排放。其反应过程如下：

本发明的目的是这样实现的：一种碱水解制备半胱胺盐酸盐的方法，以乙醇胺溶液和硫酸溶液为原料，通过先合成2-氨基乙基硫酸酯，再由2-氨基乙基硫酸酯和二硫化碳在碱溶液中成环，制得α-巯基噻唑啉，然后碱水解α-巯基噻唑啉制成半胱胺盐酸盐。具体的步骤如下：

(1)2-氨基乙基硫酸酯的合成

冰水浴条件下，按乙醇胺∶硫酸的摩尔比为1∶1～1.3的比例，在三口容器中，先加入质量分数为50％～70％乙醇胺溶液，后滴加质量分数为50％～70％硫酸溶液，边滴加边搅拌并控制反应液温度为0～40℃。滴加完成后，撤去冰水浴，在室温下搅拌15～30分钟。然后对反应液减压蒸馏至无水馏出为止，减压蒸馏的终温为135～180℃，就合成出白色固体的2-氨基乙基硫酸酯。

(2)α-巯基噻唑啉的合成

第(1)步完成后，在第(1)步合成出的白色固体2-氨基乙基硫酸酯中，加入质量分数为20％的氢氧化钠或氢氧化钾碱性溶液进行溶解，然后将溶解液放在水浴中，滴加二硫化碳，室温下搅拌，混合均匀。其中碱∶二硫化碳∶2-氨基乙基硫酸酯的摩尔比为1∶1～1.6∶1。然后升温至40～50℃，反应2～3小时后，加入同等质量同等浓度的的氢氧化钠溶液，混合均匀后，升温至55～65℃，反应至无明显回流为止。最后进行抽滤，弃滤液，收集浅黄色的滤渣。