[发明专利]1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的合成方法。

背景技术

碳青霉烯类抗生素是一组新型的全合成β-内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自从1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素，具有良好的化学稳定性，对β-内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一，在临床上得到了越来越广泛的应用。

目前已经商品化的碳青霉烯类抗生素有：

美罗培南(III)

(4R，5S，6S，8R2′S，4′S)-3-[2-二甲胺羧基]吡咯烷基硫]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-1-杂氮双环[3，2，0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸(III)

比阿培南(IV)

(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三氮唑铵-6-基)]硫-6-[R-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸盐(IV)

多尼培南(V)

(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S，5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸(V)

厄他培南(VI)

[4R，5S，6S]-3-[[(3S，5S)-5-[[(3-羧苯基)氨基]酰基]-3-吡咯烷基]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

这些1β甲基碳青霉烯类抗生素，文献报道的合成方法众多，但他们都有一个共同特点。由1β甲基碳青霉烯母核(VII)与相应的侧链偶合，再经过脱保护而得。

1β甲基碳青霉烯母核的合成路线有多种，如深圳海滨制药有限公司的合成路线(CN1948312A)；Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd的合成路线(USP4933333)以及Lederle Ltd.的合成路线(USP4990613)等。无论何种母核的合成路线，都必须涉及到中间体(I)的合成。

目前专利文献报道的中间体(I)的合成都使用无水丙二酸单对硝基苄酯镁盐(简称镁试剂)为原料，经过一系列反应而得。当前合成所得的镁试剂都带有两个分子的结晶水，如US5087734合成镁试剂是利用水溶性镁盐与丙二酸单对硝基苄酯碱金属盐或铵盐反应，然后将所得溶液过滤、水洗、干燥，获得两分子结晶水的丙二酸单对硝基苄酯镁盐。US5516934通过对硝基甲醇与丙二酸在有机溶剂中反应，然后沉淀分离丙二酸，在碱性水溶液中提取获得丙二酸单对硝基苄酯。带结晶水的镁试剂使用前需要使用大量溶剂经过长时间蒸馏脱至无水后才能用于下一步的合成反应。这种脱水过程不仅需要消耗大量的溶剂、水、电、汽、人工以及占用生产设备造成生产成本高，同时由于蒸馏过程中溶剂大量挥发造成严重的空气污染。

发明内容

针对现有的技术的不足，本发明提供一种制备1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体(I)的新方法。该制备方法无需使用无水丙二酸单对硝基苄酯镁盐(简称镁试剂)，操作简便、产物不用分离可直接用于下一步反应、溶剂使用量少减轻环保压力、设备利用率和劳动效率高、反应收率高、成本低、从而克服了现有技术的不足。

本方明通过以下四个步骤制得含式(I)化合物的中间体溶液：

(1)将丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁在碱催化条件下反应得到溶液A；

(2)将式(II)化合物(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-杂氮环丁-2-酮(4-BMA)与N，N-羰基二咪唑(CDI)反应得到溶液，

(3)将A、B两种溶液混合反应得到溶液C；

(4)除去溶液C中的杂质，获得含式(I)化合物的溶液。

反应式如下：

所述步骤(1)，具体为：将丙二酸单对硝基苄酯(单酸酯)加入到有机溶剂中，搅拌下加入无水MgCl₂，控制温度0～60℃，边搅拌边滴加碱，碱滴加完毕后，继续在0～60℃搅拌反应2min～3h的溶液A。

在上述步骤(1)中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧杂环、二甲基亚砜(DMSO)的一种或多种，其中优选乙腈或THF。