[发明专利]1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的合成方法

权利要求书

1、一种1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的合成方法，包括下述步骤：

(1)将丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁于在碱催化条件下反应得到溶液A；

(2)将式(II)化合物(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-杂氮环丁-2-酮与N，N-羰基二咪唑反应得到溶液B；

(3)将A、B两种溶液混合后反应得到溶液C；

(4)除去溶液C中的杂质获得含有式(I)化合物的溶液，该溶液作为制备1β甲基碳青霉烯类抗生素的中间体直接用于合成反应；

制备路线为：

2、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)和(2)的反应在有机溶液中进行，所述有机溶剂选自乙腈、THF、乙酸乙酯、DMF、二氧杂环和DMSO的一种或多种。

3、如权利要求2所述的合成方法，其中所述的有机溶剂为乙腈或THF。

4、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)中所述的碱选自K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺和四甲基胍的一种或多种。

5、如权利要求4所述的合成方法，其中所述的碱为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。

6、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)中反应温度为0～60℃，反应时间为2分钟～3小时，碱与丙二酸单对硝基苄酯的摩尔比为1.0～2.0，无水氯化镁与丙二酸单对硝基苄酯的摩尔比为0.5～1.5。

7、如权利要求6所述的合成方法，其中反应温度为20～45℃，反应时间为20分钟～1小时，碱与丙二酸单对硝基苄酯的摩尔比为1.0～1.5，无水氯化镁与丙二酸单对硝基苄酯的摩尔比为0.5～1.0。

8、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(2)的反应温度为0～50℃，反应时间为3～60分钟。

9、如权利要求8所述的合成方法，其中步骤(2)的反应温度为5～35℃，反应时间为5～30分钟。

10、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(4)反应在室温下进行，反应时间为8～24小时。

11、如权利要求1所述的合成方法，其中步骤(4)中所述除去溶液C中杂质的方法包括有机溶剂洗涤、酸洗、碱洗和/或盐水洗的步骤。

12、如权利要求11所述的合成方法，其中除去杂质的步骤包括：反应完毕后，补加适量乙酸乙酯，依次用0.2～0.3N的酸洗涤反应液、用2％到饱和浓度的氯化纳溶液洗涤反应液、用2～15％碱洗涤反应液、最后用2％到饱和浓度的氯化纳溶液洗涤反应液至中性，分离获得有机相。

13、制备1β甲基碳青霉烯类抗生素的方法，包括下述步骤：

(1)将丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁于在碱催化条件下反应得到溶液A：

(2)将式(II)化合物(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-杂氮环丁-2-酮与N，N-羰基二咪唑反应得到溶液B；

(3)将A、B两种溶液混合后反应得到溶液C；

(4)除去溶液C中的杂质获得含有式(I)化合物的溶液；

(5)将步骤(4)获得的溶液直接用于合成反应制备1β甲基碳青霉烯类抗生素。