[发明专利]5－氧－苯甲酰奎尼酸类化合物及其药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及5-氧-苯甲酰奎尼酸类化合物和其关键中间体以及它们的制备方法和医药用途，该类化合物被发现有抑制乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)复制和降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)表达的功能；可以用于治疗相关的乙肝病毒感染性疾病。

背景技术

病毒感染引起人和动物多种疾病，严重危害健康和生命，约60％的传染病是由病毒引起的。迄今，全世界发现的病毒已经达3000多种，新的病毒不断被发现。20世纪80年代医学家发现的人类免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大，死亡率很高的传染病。2003年又发现了一种由新的冠状病毒所致严重急性呼吸道综合征(severe acute respiratory syndome，SARS)，具有高度传染性，致死率高。然而目前对病毒性疾病的治疗仍缺乏专属性强的药物，理想的抗病毒药物应是仅干扰病毒的复制而不影响正常细胞的代谢，但是由于病毒和宿主细胞相互作用的复杂性，大多数抗病毒的药物在发挥治疗作用时，对人体易产生毒性，或者药物本身抗病毒作用较低而无法达到抑制的作用。因此，寻找和发现新的选择性高的强效抗病毒药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗病毒药物的研究。

乙型病毒型肝炎(Hepatitis B)是中国多发和常见重型传染性疾病，其病原体是乙型肝炎病毒(HBV)。全国约1.2亿HBV携带者，每年死于原发性肝癌的15万人中，绝大多数与乙型肝炎感染有关。目前，临床上对HBV病患的治疗方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韦、阿德福韦(ADV)等，它们虽然能有效地控制病情，但一则售价昂贵，二则长期使用均可出现耐药性，以及不同程度的反跳，三是长期使用核苷类药物出现的较为明显的众所周知的不良作用。所以从民族民间长期使用的药物中发现新的非核苷类乙肝病毒抑制剂有着很大的意义，寻找非核苷类乙肝病毒抑制剂主要的判断指标在于该类新颖的非核苷类药物必须具有对乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)和/或乙肝表面抗原(HBsAg)的抑制活性。

5-氧-没食子酰奎尼酸(5-O-galloylquinic acid)是一类生理活性很强的化合物，其被陆续发现和报道出的活性包括：病毒转录酶抑制剂(MedicinalChemistry Research，1997，7(3)，168-179)；脂肪酶抑制剂(WO 2006022227)；对体外培养小鼠B-16黑色素瘤细胞株之黑色素生成的抑制活性(SaengyakHakhoechi，2004，35(2)，157-163)；抗氧化(Free Radical Research，2004，38(1)，97-103；Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry，2003，67(2)，396-401；Phytotherapy Research，1998，12(3)，159-162)等。1995年，台湾学者Chang Chia-wen报道3，4，5-氧-三没食子酰奎尼酸对HIV逆转录病毒的IC₅₀抑制浓度为0.08μM(Chang，C.W.；Lin，M.T.；Lee，S.S.；Liu，K.C.S.C.；Hsu，F.L.；Lin，J.Y.，1995，Antiviral Research，27，367-374)。考虑到抗HIV药物和HBV药物的高同源性，因此本发明对这类化合物进行了合成和结构改造，并测试了其对HBVDNA和/或HBsAg的抑制活性，以期寻找对乙肝病毒复制产生更强抑制作用的苯甲酰奎尼酸及其类似物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类5-氧-苯甲酰奎尼酸类化合物I及其可药用盐，具有一下结构通式：