[发明专利]双取代-L-酒石酸二甲酯类化合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及双取代-L-酒石酸二甲酯类化合物及其可药用盐以及它们的制备方法和医药用途，该类化合物被发现有抑制乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的功能；同时对五株人体肿瘤细胞显示出一定的细胞毒性。该类化合物可以预期用于制备治疗相关的乙型肝炎病毒感染性疾病以及肿瘤疾病的药物。

背景技术

乙型病毒型肝炎(Hepatitis B)是中国多发和常见重型传染性疾病，其病原体是乙型肝炎病毒(HBV)。全国约1.2亿HBV携带者，每年死于原发性肝癌的15万人中，绝大多数与乙型肝炎感染有关。目前，临床上对HBV病患的治疗方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韦、阿德福韦(ADV)等，它们虽然能有效地控制病情，但一则售价昂贵，二则长期使用均可出现耐药性，以及不同程度的反跳，三是长期使用核苷类药物出现的较为明显的众所周知的不良作用。所以从民族民间长期使用的药物中发现新的非核苷类乙肝病毒抑制剂有着很大的意义，选择先导化合物主要的判断指标在于该类新颖的非核苷类物质必须具有对乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)和/或乙肝表面抗原(HBsAg)的抑制活性。

天然产物中的绿原酸(chlorogenic acid)是由咖啡酸(caffeic acid)与奎尼酸(鸡纳酸，quinic acid)组成的一取代的缩酚酸，为众多药材(如金银花、茵陈、杜仲)以及中成药(如复肝宁、双花注射液、粉刺口服液)中抗菌解毒、消炎利胆的主要有效成分，同时是某些中药制剂质量控制的重要指标。绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用，尤其是在病毒防治领域有重要用途[赵昱等：“咖啡酰奎尼酸类化合物研究进展”，中国中药杂志，2006，31(11)，869-874]。近期，科学家从菊科植物菊苣中发现了新的抗病毒咖啡酰有机酸酯类化合物L-菊苣酸(二咖啡酰酒石酸)[Robinson，W.E.Jr.Infect Med.1998，15，129-137]。此先导化合物对HIV病毒整合酶(IN)具有强效抑制活性，同时无毒范围较大，有利于发展成为抗HIV型药物。相关的构效关系研究跟随开展，并制备出多种L-菊苣酸衍生物，其中活性化合物抑制HIV-1整合酶活性的IC₅₀值约为0.8～1.1μM[King，P.J.，Robinson，W.E.Jr.等，J.Med.Chem.1999，42，497-509；Lin，Z.，Bruke，T.R.Jr.，J.Med.Chem.1999，42，1401-1414]。

上述研究报道结果指出：咖啡酰结构中的邻苯二酚部分在整个分子的抑制活性中起着相当重要的作用，然而过多的酚羟基也会带来较大的毒性。因此为了寻找高效低毒的新的先导化合物，我们的设计中将L-菊苣酸中的咖啡酰部分进行改造：将其改造成为不同取代的芳基烯丙酰基结构，并用烷氧基取代的苯甲酰基做尝试。

另外，上述研究报道中还指出，将酒石酸的羧基甲酯化并同时将羟基进行酰化反应后所得到的分子仍然有抗HIV-1整合酶的活性。因此，我们设计合成了一系列不同取代的苯丙烯酰-L-酒石酸二甲酯。

在本说明书中描述的系列化合物中，化合物I-d(2，3-二-氧-[3-苯烯丙酰]-L-酒石酸二甲酯)虽然已有报道[Utley，James H.P.等，Journal of theChemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry.1995，15，1961-1970]，但该文报道的是化合物I-d参与在电解液中进行非对映立体选择性合成，并未披露任何关于化合物的生理活性方面的信息。

由于抗HIV药物和HBV药物的高同源性，本发明对合成出的双取代-L-酒石酸二甲酯类测试了其对乙肝表面抗原HBsAg的抑制活性，以期寻找更多样的能对乙肝病毒复制产生抑制作用的L-菊苣酸类似物。

为了探索本发明制备得到的双取代-L-酒石酸二甲酯类化合物的其他生理活性，我们还采用了MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐]法对此类化合物针对五种人体肿瘤体外培养细胞株[人子宫颈癌细胞(Hela)、人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)、人肺癌细胞(A549)、人原髓细胞白血病细胞(HL-60)、人结肠腺癌(LS 174T)]进行了生长抑制活性测试，从而完成本发明。

发明内容