[发明专利]一种卢帕他定的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种原料药的合成工艺，尤其是一种抗过敏药物卢帕他定的制备工艺，属于医药化工领域。

背景技术

卢帕他定作为一种组胺和血小板凝聚双重拮抗剂，主要应用于治疗过敏性鼻炎和枯草热，具有广阔的市场前景。对于涉及卢帕他定的有关公开技术资料有：王震宇 朱雄 王尔华.卢帕他定中间体5-甲基吡啶-3-羧酸的合成工艺改进.药学进展.2005，29(1).31-33，该资料中公开有一种“改进5-甲基吡啶-3-羧酸的合成工艺”，它以3，5-二甲基吡啶为原料，经KMnO4氧化得卢帕他定中间体5-甲基吡啶-3-羧酸，经正交试验，优化工艺。结果：得出较佳的工艺条件，提高了产率，收率可达51％。结论：该方法易于工业化生产。另外在中国专利公报上公开了一种专利申请号为2005100709521的专利申请公开技术，它公开了一种卢帕他定或其盐的制备方法。从已经公开的技术资料信息中获知，目前卢帕他定以地洛他定为起始原料，有两种合成路线合成制备：路线1如下所示：

                               路线1

路线2如下所示：

                              路线2

前述的专利申请公开技术使用的是路线2，而路线1所公开的技术，如在“辛水波 吴范宏.卢帕他定的合成.中国新药杂志.2005，14(4).451-452”中有较为详细的描述，这种工艺在卢帕他定合成制备中，是用3，5-二甲基吡啶与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在过氧化苯乙酰(BPO)引发下发生自由基反应，通氮回流反应，再在4-二甲基吡啶(DMAP)催化下与地洛他定反应得到卢帕他定。由于在3，5-二甲基吡啶与溴代剂的反应过程中，在相应条件下会产生双溴化反应，经后处理，HPLC测定所得的反应物中卢帕他定的纯度为50-55％。

该工艺应用的是用硅胶柱层析分离而得到纯度较高的卢帕他定化合物。根据文献报道及目前所实施的工艺中应用了大量的有毒性的溶剂氯仿，即展开剂的组成是：氯仿∶甲醇∶氨水＝60∶2∶0.2，在实际生产操作中每公斤卢帕他定氯仿的消耗为120kg以上。

发明内容

本发明的目的在于克服上述存在的不足，而提供一种在现有制备路线1的基础上进行改良创新后，克服了反应物纯度不高、生产工艺中应用了大量有毒性洗脱剂因而会对人体和生产环境产生一定的损害的卢帕他定的制备新工艺。

本发明所述的制备工艺是：将少量过氧化乙酰用丙酮溶解后加入0.06-0.1mol的3，5-二甲基吡啶及四氯化碳，通氮，加热回流2-4小时，另将N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溶解在适量丙酮中，分1-2次滴加在3，5-二甲基吡啶溶解液中进行反应，反应结束加地洛他定及4-二甲基吡啶，反应18小时，萃取，浓缩，用HPLC测定所得卢帕他定粗品纯度75％；然后将卢帕他定粗品用硅胶柱层析的分离方法得到纯度高的卢帕他定化合物。

本发明的进一步方法是：在三颈瓶中加入过氧化乙酰0.3-0.5g，加0-10ml丙酮溶解，加0.06-0.1mol3，5-二甲基吡啶，375-500ml四氯化碳通氮，加热回流，另将0.06-0.1mol的N-溴代丁二酰亚胺在100ml丙酮中溶解，分1-2次滴加，共回流反应2-4小时结束。过滤后加入地洛他定0.01-0.1mol及有4-二甲基吡啶催化剂存在下，加30ml氯仿，室温反应18小时，加80ml二氯甲烷，搅拌半小时后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤脱色，真空浓缩除去有机溶剂，得淡黄色脂状物的卢帕他定粗品；然后将卢帕他定粗品用硅胶柱层析的分离方法得到纯度高的卢帕他定纯品。将N-溴代丁二酰亚胺溶在溶剂中，分次加入而改变了与3，5-二甲基吡啶反应的条件和方式，使其减少双溴化，提高了下一步与地洛他定反应的纯度。

本发明所述的用硅胶柱层析的分离方法是指：将卢帕他定粗品，用乙酸乙酯溶解稀释，取120g硅胶(按照样品∶硅胶为1∶8-15比例)加乙酸乙酯后装柱，加入稀释后的卢帕他定粗品，用由乙酸乙酯∶甲醇∶丙酮∶氨水＝90-30∶0-2∶2∶0.3按重量份组成的展开剂洗脱层析，用薄层点样判别，取产品洗脱液，脱色，浓缩，得到卢帕他定纯品。

具体的技术方案有：10g粗品混合物，用10ml乙酸乙酯溶解稀释，取120g硅胶加乙酸乙酯后装柱，加入卢帕他定混合物后用由乙酸乙酯∶甲醇∶丙酮∶氨水＝30∶2∶2∶0.3按重量份组成的展开剂洗脱层析，用薄层点样判别，取产品洗脱液，脱色，浓缩，得6g卢帕他定；耗洗脱剂600ml。