[发明专利]一种可用作免疫抑制剂的带有－Ile－Sta－Pro－残基片段的环肽及其合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及肽化合物，具体是一种可用作免疫抑制剂的带有-Ile-Sta-Pro-残基片段的环肽及其合成工艺。

背景技术

Hymenistatin-1(HS-1)是由Pettit等研究者从太平洋hymeniacidon海绵中分离得到的一种环八肽(Pettit G.R.，Clewlow P.W.，Dufresne C.，et al.Isolation and structure of the cyclic peptide hymenistatin I.Can.J.Chem.1990，68：708-711.)。肽链序列为：cyclo(Pro-Pro-Tyr-Val-Pro-Leu-Ile-Ile)。为了论述方便和准确，给氨基酸残基以编号，即HS-1表达为(Ile¹-Ile²-Pro³-Pro⁴-Tyr⁵-Val⁶-Pro⁷-Leu⁸)。

有报道称HS-1在小鼠成淋巴细胞非白血性白血病的P388的研究中，具有抑制细胞生长的作用，但结果并没有在后续的研究中得到充分证实。

Siemion等研究者揭示了HS-1具有某些抑制体液和细胞免疫反应的免疫抑制作用。文献(Poojary B，Belagali SL.Synthetic studies on cyclicoctapeptides：Yunnanin F and Hymenistatin.Eur.J.Med.Chem.2005，40(4)：407-412.)中合成的HS-1显示处对细菌生长的抑制作用，但对真菌的抑制作用不强，HS-1的驱虫作用不大，但表现出一定的抗炎症作用。文献(PawelZubrzak，Karol Kociolek，Marek Smoluch，et al.Search for new syntheticimmunosuppressants II.Tetrazole analogues of hymenistatinn 1.ActaBiochimica Polonica，2001，48：1151-1154.)中，作者用1，5-二取代四唑环修饰HS-1之后，对HS-1的免疫抑制活性影响不是很大。

HS-1的一个基本特征是：在分别溶于CHCl₃和Me₂SO后，化合物的Pro³-Pro⁴残基之间是一个顺式酰胺键，在Ile²-Tyr⁵区域有一个βVIa转角，以及在Val⁶-Ile¹区域有一个βI或βII转角。

天然结构的HS-1中的氨基酸残基都是疏水性氨基酸，加之序列富有Pro具有二级胺的环状结构，这使得化学合成极为困难，也非常不利于纯化。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是，设计最佳的合成与纯化路线，获得产率高、纯度高的可用作免疫抑制剂的带有-Ile-Sta-Pro-残基片段的环肽化合物，且该环肽化合物的免疫抑制活性更高。

为了评价肽键Ile²-Pro³，Pro³-Pro⁴，Val⁶-Pro⁷对于HS-1的生物活性有何影响，申请人用Ile²-Statine³代替Ile²-Pro³，合成出一个新的环化的HS-1的类似物。申请人还希望通过这种修饰策略进而降低该类似物疏水性，提高其在水溶液中的溶解性，以利于随后的活性检测和未来临床上的应用。