[发明专利]一种氟维司群的晶型及其制备方法

说明书

                     技术领域

本发明涉及氟维司群的新晶型、其制备方法和含有这些晶型的药 物组合物。

                     发明背景

氟维司群的化学名为：(7a，17b)-7-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺 酰基)壬烷基]-雌甾-1，3，5-(10)-三烯-3，17-二醇，分子式为 C₃₂H₄₇F₅O₃S，分子量为606.77，其结构式如下所示：

氟维司群(Fulvestrant)首先由阿斯利康公司开发成功，2002年 获美国FDA批准，商品名为Faslodex，用于抗雌激素疗法治疗无效、 病情进展、雌激素受体(ER)呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗， 肌注一月一次，每次250mg，可单次注射(1次5ml)或分2次注射 (1次2.5ml)。

氟维司群是一类新的雌激素受体(ER)抑制剂-ER下调剂类乳 腺癌治疗药物。由于在许多乳腺癌患者中均发现有ER，且这些肿瘤 的生长受到雌激素的刺激，因此目前治疗乳腺癌的主要方法是减少雌 激素的浓度。本品可与ER竞争性结合，其亲和力可与雌二醇相比。 本品还可阻断ER，抑制其与雌激素的结合，并激发受体发生形态改 变，降低ER浓度从而使肿瘤细胞受到损害。这种通过ER的作用与 Ki67的减少有关，而后者是一种细胞增生标志物。

静注后氟维司群在体内进行广泛而快速的分布，稳态时表现分布 容积约为3～5L/kg，并快速清除。本品单次肌注后血浆浓度约在7 天后达峰值，并维持至少1个月，谷浓度约为峰浓度的1/3，半衰期 约为40天。一月1次肌注本品250mg，血浆浓度约在3～6次剂量后 达稳态，多次剂量后的AUC是单次剂量的2.5倍，谷浓度与单次剂 量的峰浓度相当。本品与血浆蛋白结合率高达99％，主要与极低密度 脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)结 合。本品肌注或静注后在体内进行与内源性甾体激素相似的多种途径 的生物转化，包括氧化、芳香化、羟化等，在已确定的代谢物中大多 数无活性或与母体活性相似，并主要从粪便中排泄，经肾清除者不到 1％，主要的代谢酶为CYP3A4。

有多篇文献报道了氟维司群的合成或其应用。例如，US 4659516 的第四栏等中介绍了制备氟维司群类似类型化合物的一般工艺路线。 专利号为01820270.5的中国专利则公开了上述工艺路线的改进路线， 在该专利中将两个路线分别概括为流程1和流程2。

Wo2006/015081则公开了另一种氟维司群的工艺路线。

申请口为2001年4月2口、申请号为01810539.4的中国专利申 请公开了氟维司群在治疗抵抗性乳腺癌中的用途。

申请号为01803546.9、名称为氟维司群制剂的中国专利申请则 公开了有关氟维司群制剂处方的筛选方法。

但是，迄今为止尚未有文献提及氟维司群的晶型及制备方法，更 未提及有关晶型的光谱特性。

                     发明内容

本发明的目的是提供一种氟维司群的新晶型、其制备方法和含有 这些晶型的药物组合物。

本发明公开了一种氟维司群的新晶型，以下称之为A型。所述A 晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54059)、在布拉格2θ角为 0-50°时的粉末X射线衍射数据如表1所示，其中2-Theta为2θ角， d为晶面间距，I/I₀代表相对强度，以某一谱线下面积占最强谱线下 面积的百分比表示。特征峰(此处的特征峰定义为I/I₀＞30％)如附图 1所示，其特征峰用晶面间距d(四舍五入取百分位)表示为6.95； 5.32；4.84；4.47；4.42；3.93；3.90。

     表1氟维司群晶型粉末X射线衍射图谱数据