[发明专利]盐酸罗匹尼罗缓释制剂及其制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及盐酸罗匹尼罗缓释制剂及其制备方法。该制剂由含药包衣颗粒和赋形剂组成，其中含药颗粒的衣膜含疏水性成膜材料、肠溶性成膜材料和增塑剂，通过改变包衣膜的组成、包衣量和具有不同包衣量的包衣颗粒混合物的比例，可以将盐酸罗匹尼罗的释放速度调节在一个适当的范围。可在24小时或更长时间内持续平稳释药，更有利于患者的临床用药和治疗。

背景技术

盐酸罗匹尼罗是多巴胺D3激动剂，临床试验显示，罗匹尼罗可单独用于治疗早期帕金森氏病，也可与左旋多巴合用治疗进展期帕金森氏病，而且可以减少左旋多巴的用量。盐酸罗匹尼罗由英国SmithKline Beecham公司开发研制，于1996年在英国首次上市，临床上用于治疗帕金森氏病。不久，法国、美国也获准上市，商品名Requip。

帕金森氏病是一种进行性神经系统病，其特征是在脑的黑质区有选择性多巴胺能神经元丧失。左旋多巴为多巴胺的前体，过去一直是治疗帕金森氏病的主要药物，但用药后患者产生不随意运动如运动障碍及张力障碍等并发症。对于使用左旋多巴后发生并发症的患者，传统上保留用多巴胺激动剂辅助治疗。多巴胺激动剂治疗帕金森氏病可以单用，也可以作为辅助用药减少左旋多巴用量，从而减少副作用。

目前国内使用的多巴胺受体激动剂主要有培高利特、溴隐亭、吡贝地尔等，远远不能满足临床需求。盐酸罗匹尼罗是选择性非麦角类多巴胺D3受体激动剂。不同于其它多巴胺激动剂，本品具有与天然多巴胺相似的简单化学结构，作用于纹状体内突触后受体，受体选择性高。对早期和进展期帕金森氏病均有良好效果。治疗神经功能丧失方面优于左旋多巴。本品疗效高，不良反应少，世界销量一直处于领先地位。因此该药将在我国有着较大的市场。

目前上市的罗匹尼罗制剂主要是普通包衣片，需要一日使用3次，而帕金森患者表现为行动不便，对于需要长期用药的帕金森病患者来说，普通剂型已经不适合临床应用。

本发明提供了一种盐酸罗匹尼罗的缓释制剂，一日服用一次，可以保持血药浓度的稳定，作用时间长，减少给药次数，提高了患者的顺应性，适合临床用药的需要。

发明内容

本发明提供了一种盐酸罗匹尼罗的缓释制剂，其特征在于将主要由盐酸罗匹尼罗组成的颗粒用至少一层包衣膜进行包衣，制成包衣颗粒，所述包衣膜层由一种疏水性物质和一种增塑剂组成，可选择地含有一种肠溶聚合物，然后将该颗粒与一种崩解剂和其他赋形剂共装于硬胶囊中或一起压制。

本发明中所用的主要由盐酸罗匹尼罗组成的含药颗粒由盐酸罗匹尼罗和药学可接受的赋形剂组成，相对硬度较高，粒径优选50至1500μm，更优选500至1000μm。含药颗粒具体是由盐酸罗匹尼罗和药用辅料组成，药用辅料例如羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、聚维酮或交联羧甲基纤维素钠等，含药颗粒的制备方法可以是均匀混合这些粉末，然后应用一种通用的制粒方法。

按照本发明，用于形成包衣膜的包衣液的制备方法可以是在一种低级醇(如乙醇)中溶解或分散一种疏水性成膜材料和一种增塑剂，疏水性成膜材料的量优选为3％～10％，增塑剂的量优选为10％～30％；也可以使用市场上销售的乙基纤维素水分散体()、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit)和其他包衣溶液。优选乙基纤维素或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯。

作为增塑剂可以使用柠檬酸三乙酯、甘油脂肪酸酯、氢化蓖麻油、油脂肪酸酯、聚乙二醇或邻苯二甲酸二乙酯，优选柠檬酸三乙酯。

作为肠溶材料，可以使用甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素或纤维素乙酰邻苯二甲酸酯等，优选甲基丙烯酸共聚物或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

按照本发明，利用上述包衣液在含药颗粒上成膜，可以使用常规的包衣方法，如流化床包衣法等。

用于包衣的包衣液可以包一层或多层衣，一般来说优选两层。例如在包衣时，用水基包衣剂包衣了的颗粒，进一步用醇基包衣液包衣，或用醇基包衣液包衣后再一次用水基包衣液包衣。优选用水基包衣液包衣后再用醇基包衣液包衣。包衣颗粒中包衣的重量比优选5％～60％，更优选10％～30％。

采用常用的方法，将包衣的颗粒装入硬胶囊(明胶胶囊)，或与其他赋形剂一起装入硬胶囊或压制成片剂，其中赋形剂可以是羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、聚维酮或交联羧甲基纤维素钠等。包衣颗粒可以由两种或多种类型的不同包衣颗粒和混合物组成，所述不同类型的包衣颗粒如具有不同的包衣量、具有不同的包衣组成或不同的包衣层数。