[发明专利]一种制备含烯键和炔键取代基的手性α,α’－二取代吡咯烷的N－Boc或N－Cbz衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性化合物的制备方法，特别是涉及一种制备含烯键和炔键取代的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc或N-Cbz衍生物的方法。

背景技术

含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷及其N-衍生物是许多具有重要生物活性的天然生物碱全合成的关键中间体。例如：从动植物体内获得的对尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)生物学性质具有调控作用的先导化合物Anatoxin-a(式I)、Ferruginine(式II)、Cocaine(式III)和Epibatidine(式IV)分子中均含有手性5-7员氮杂桥环结构。这类化合物可以通过含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc或N-Cbz衍生物进行有效的RCM反应(烯烃关环复分解反应)来制备(Neipp，C.E.Martin，S.F.J.Org.Chem.2003，68，8867；Aggarwal，V.K.Astle，C.J.Rogers-Evans，M.Org.Lett.2004，6，1469)。

    (式I)             (式II)             (式III)               (式IV)

但是，在现有的文献方法中，有效地合成含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷及其N-衍生物仍然面临许多困难。例如：使用著名的手性甘氨醇作为辅助试剂的“CN(R，S)”方法由于过于依赖催化氢化方法来除去手性辅助试剂残基，因此在制备含不饱和取代基的手性含氮杂环方面受到极大的限制(Husson，H-P.Royer，J.Chem.Soc.Rew.1999，28，384)。使用脯胺酸为手性源进行的结构修饰方法不仅步骤冗长，而且不具有普遍性(a.Brenneman，J.B.Martin，S.F.Org.Lett.2004，6，1329；b.Aggarwal，V.K.Astle，C.J.Roger-Evans，M.Org.Lett.2004，6，1469.)。因而，丞待开发一种新型的制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物及N-Cbz衍生物的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物及N-Cbz衍生物的方法。

其中，制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物的方法包括如下步骤：

1)将式V所示化合物与NaOH或KOH的水溶液、醇类和四氢呋喃组成的混合液进行去苄基反应；

2)上述反应体系中加入(Boc)₂O进行反应，得到式VI所示含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物；

其中，式V化合物中的R-和R¹-和式VI化合物中的R-和R¹-，均为碳原子数为2-18的含烯键或炔键的取代基。

     (式V)                        (式VI)

上述步骤1)中，NaOH或KOH水溶液的浓度为1.0mol/L以上，优选为6mol/L；醇类为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种或其任意组合的混合物，优选甲醇；式V化合物与NaOH的摩尔比是1∶1-10；6mol/L的NaOH水溶液、醇类和四氢呋喃的体积比为1∶1-10∶1-10，优选1∶2∶2；反应温度为室温至100℃，优选60℃；反应时间为0.1-10小时。

步骤2)中，(Boc)₂O与式V化合物的摩尔比为1∶1-10，优选1∶5；反应温度为0℃至100℃，优选室温；反应时间为0.1-10小时。

另外，本发明提供的制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Cbz衍生物的方法，是将式V化合物与CbzCl在有机溶剂中进行反应，得到式VII所示含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Cbz衍生物；

其中，式V化合物中的R-和R¹-和式VII化合物中的R-和R¹-，均为碳原子数为2-18的含烯键和炔键的取代基；所用有机溶剂为环己烷、正庚烷、苯或甲苯中的一种或其任意组合的混合物，优选甲苯。

     (式V)              (式VII)