[发明专利]双功能聚合物纳米胶束及制备方法及在制备治疗血管再狭窄药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚合物纳米胶束及制备方法及应用，特别是涉及一种双功能聚合物纳米胶束及制备方法及在制备治疗血管再狭窄药物中的应用。

背景技术

一项关于我国人口死亡原因的调查分析资料显示，近年国人死亡人员中，心血管疾病导致死亡的占到40％，也就是说，平均每3个死亡人员中，就有1个人是死于心血管疾病。心血管疾病已成为危害国人身体健康的重要杀手。因而对该类疾病的防治也显得极为迫切。

借助球囊扩张术将装载药物和基因纳米粒子载运到受损血管部位，治疗再狭窄效果显著。并且该方法同样适用于糖尿病性血管、小血管，桥血管等血管支架不便使用的部位，因而将有更广泛的应用。但该技术存在着药物/基因纳米粒子生物利用度低，在血循环中存留时间短，不具备组织和器官靶向性等缺点。因而通过对载体的功能化和修饰，使其携带上生物靶分子，从而与病灶部位特异性的结合，并具有长循环的特性可望解决纳米制剂的这一问题。

当前对于血管靶向分子的研究有很多，可以说血小板膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)是血小板与损伤的血管内皮下胶原结合的关键一环，而且它是目前临床上防治血管再狭窄最常用的血小板膜糖蛋白受体拮抗剂，安全性毋庸置疑。如果以其作为靶分子，就可将纳米控释制剂主动靶向到血管损伤后裸露的胶原部位，实现真正意义上的特异性结合。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种双功能聚合物纳米胶束。

本发明的第二个目的是提供一种双功能聚合物纳米胶束的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种双功能聚合物纳米胶束在制备治疗血管再狭窄药物中的应用。

本发明的技术方案概述如下：

一种双功能聚合物纳米胶束，用下述方法制成：

(1)将摩尔比1∶0.5～5的含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物与GPIIb/IIIa混合，在二环己基碳酰亚胺催化下，在30～37℃，反应4～48小时，使GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在所述两亲性嵌段共聚物上，所述二环己基碳酰亚胺与所述两亲性嵌段共聚物的摩尔比为0.001～0.05∶1；

(2)将浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的促进血管内皮生长的药物的水溶液按体积比为1∶1～50注入到浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中，混合0.01～5小时，成均匀悬液；

(3)将浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液按体积比为1∶1～50的比例加入到浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的抑制平滑肌细胞增殖的药物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中；

(4)按比积比为500～0.1∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌2～6小时，透析或干燥，获得一种双功能聚合物纳米胶束。

所述含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物为PLGA/PEG或PLA/PEG或PGA/PEG或PCL/PEG或PACA/PEG。

所述促进血管内皮生长的药物为酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、转化生长因子a、转化生长因子b、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子或血管内皮生长因子。

所述抑制平滑肌细胞增殖的药物为雷帕霉素、紫杉醇、基质金属蛋白酶抑制剂、氨基胍、吡格列酮、伊贝沙坦，导向药物转化生长因子α.-Saporin、氟伐他汀、血管抑肽或鱼油。

一种双功能聚合物纳米胶束的制备方法，是由下述步骤组成：

(1)将摩尔比1∶0.5～5的含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物与GPIIb/IIIa混合，在二环己基碳酰亚胺催化下，在30～37℃，反应4～48小时，使GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在所述两亲性嵌段共聚物上，所述二环己基碳酰亚胺与所述两亲性嵌段共聚物的摩尔比为0.001～0.05∶1；

(2)将浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的促进血管内皮生长的药物的水溶液按体积比为1∶1～50注入到浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中，混合0.01～5小时，成均匀悬液；

(3)将浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液按体积比为1∶1～50的比例加入到浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的抑制平滑肌细胞增殖的药物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中；