[发明专利]胶原分子片段接枝脂肪族聚酯二元或三元共聚物及制法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及胶原分子片段接枝脂肪族聚酯二元或三元共聚物及制法和应用。

技术背景

天然生物高分子—胶原作为生物医用材料，具有低抗原性、低毒性，体内可降解吸收，且降解产物无毒(参考文献：[1，2])。胶原与细胞相容性好，对细胞有较高的诱导性，可以为细胞的粘附生长提供结合位点。因此，胶原广泛的应用在组织工程和药物控制释放领域中(参考文献：[3，4])。

脂肪族聚酯是近来常用的合成生物医用材料，可生物降解并且降解产物容易吸收或代谢，这一特点使得其在组织工程和药物控制释放领域有良好的应用前景(参考文献：[5])。但是，脂肪族聚酯类材料和胶原相比，其细胞粘附和诱导性能差，组织相容性差，不能够提供细胞进行生长、分化的结合位点。因此，关于胶原对合成类脂肪族聚酯材料的改性研究越来越多。但是胶原分子量过大，对合成材料进行改性只能采取表面处理或者共混(参考文献：[6-8])。为了使脂肪族聚酯能充分和胶原结合，同时不丧失脂肪族聚酯和胶原的优点，将胶原降解获得胶原分子片段，采用化学方法将两者接枝共聚，这样获得的新材料在不影响脂肪族聚酯各项优越性能的同时，改善其生物相容性，扩大材料在组织工程和药物控制释放领域中的应用。

聚乙二醇具有显著的生物相容性，抗凝血性，无毒和低免疫性，因此被广泛应用于生物医药领域(参考文献：[9，10])。用聚乙二醇对脂肪族聚酯进行改性，可增加脂肪族聚酯的溶解性，改善其作为药物载体的稳定性。

脂肪族聚酯能在生物体内被酶降解，具有很好的可生物降解性和生物相容性，广泛用于组织工程和药物释放。同时具有细胞结合位点的胶原分子片段能在组织工程和药物释放体系中引进功能基团，两者的结合具有重大的应用价值。目前合成脂肪族聚酯通常由羟基引发乙交酯、丙交酯以及己内酯等单体开环聚合得到(参考文献：[11-14])。

发明内容

本发明所合成的脂肪族聚酯—胶原分子片段共聚物和聚乙二醇—脂肪族聚酯—胶原分子片段，综合利用了脂肪族聚酯和胶原分子片段的性质。调节二嵌段或三嵌段胶原分子片段的比例，当胶原分子片段上面氨基的摩尔数和聚酯分子的摩尔数比例小于等于1的时候，可以得到梳型结构分子；当胶原片段的摩尔数和聚酯分子的摩尔数比例大于等于1的时候，可以得到线性结构分子。共聚物的亲水/亲油性，生物相容性，生物降解性等性能也可以通过调节各嵌段间的比例获得。同时本发明所采用接枝共聚的方法，可应用在一端具有可反应功能基团为羧基的脂肪族聚酯分子和任何一个具有氨基基团的两性聚电解质，包括蛋白质、聚氨基酸和多肽的接枝共聚。

脂肪族聚酯与胶原分子片段成功的结合后，材料的生物相容性得到提高，用作组织工程材料时可以提高材料与组织间的相容性，有利于诱导细胞在材料支架上面的粘附、生长和增殖。这种材料可以综合利用脂肪族聚酯和胶原的优良性能，在生理条件下可自行降解、崩溃和代谢，进而被生物体吸收或排出体外，对人体无毒副作用。当被用作药物载体时，可以通过控制合成材料各部分的比例来控制降解速率，进而来调节药物释放速率。因此，本发明所合成的高分子材料在医学上有很高的使用价值，有广泛的应用前景。

1)本发明的目之一是提供胶原分子片段接枝脂肪族聚酯二元或三元共聚物，所述的胶原分子片段接枝脂肪族聚酯二元共聚物，胶原分子片段的分子量为100～7000，脂肪族聚酯分子量为5000～80000；

所述的胶原分子片段接枝脂肪族聚酯三元共聚物，是甲氧基聚乙二醇-脂肪族聚酯-胶原分子片段的共聚物；其中，甲氧基聚乙二醇的分子量为750～5000，胶原分子片段的分子量为100～7000，脂肪族聚酯分子量为5000～80000。

2)本发明的另一目的是给出脂肪族聚酯—胶原分子片段二元共聚物(简写为Polyester-DCol)的制备方法，其步骤如下：

(1)胶原分子片段的制备方法

取胶原冻干海绵溶解在浓度为0.5～2M的柠檬酸水溶液中，反应温度为80～100℃，磁力搅拌，进行胶原的降解，胶原和0.5～2M的柠檬酸水溶液的质量比为0.02～0.2；经过12～36h后，降解液用分子量100的透析袋进行透析，除掉分子量小于100的胶原分子片段后，再用分子量7000的透析袋继续透析，取透析出来的透析液冷冻干燥，得到分子量100～7000胶原分子片段；

(2)脂肪族聚酯—胶原分子片段二元共聚物(Polyester-DCol)的制备