[发明专利]基于药效团模型的全新药物分子构建方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及计算机辅助药物分子设计领域，特别涉及一种使用药效团模型作为初始信息进行药物分子构建的全新方法。

背景技术

按照传统的药物开发流程，研发一个新药至少需要10年时间，而且费用昂贵，不仅如此，其成功率也非常低。近年来，计算机技术已被应用于药物研发，被认为是缩短新药研发周期，降低研发费用和提高成功率的有效手段。

计算机应用于药物研发的主要途径是计算机辅助药物分子设计，而其中以基于靶蛋白分子三维结构的设计方法最受青睐。基于靶蛋白分子三维结构的设计方法主要包括分子对接和从头设计方法。分子对接方法简单，但通过该方法找到的化合物均为已知，不具有新颖性或已经受到专利保护。而从头设计方法生成的化合物一般为全新的化合物，具有新颖性。因此，从头设计方法被认为是未来的发展方向。但从头设计方法存在的问题是该方法的使用必须在靶蛋白分子的三维结构已知的情况下才能进行，对于靶蛋白分子三维结构不确定的情况下，则无能为力。另外，从头设计方法的另一个缺陷是设计获得的化合物往往合成难度大甚至不能合成。因此，发展一种有效方法，充分发挥从头设计方法在产生全新化合物方面的优势，克服其使用中受到必须已知靶蛋白分子三维结构的限制，同时使新设计的化合物尽可能易于合成，将大大促进创新药物的研发。

发明内容

本发明的目的，是解决药物分子从头设计必须依赖于靶蛋白分子三维结构结构信息完全已知，否则无法进行的不足，同时克服新设计的化合物的不易合成的缺陷。借助基于该靶蛋白分子的配体构建的药效团模型，发展基于药效团模型的全新药物分子构建方法，从而在靶蛋白分子三维结构信息未知的情况下，实现药物分子从头设计，达到构建的药物分子既能完全满足药效团模型的要求，同时又具有新颖性和可合成性。

本发明的基本思路是：

在靶蛋白分子三维结构信息未知的情况下，利用从大量已知活性的化合物中抽提出对化合物活性起重要作用的药效特征元素即药效团模型进行药物分子的从头设计。本发明首先建立药效特征片段和连接子数据库，将药效特征片段叠放于药效团模型的适当位置，通过遗传算法控制药效特征片段的连接过程，从而产生完全满足药效团模型的新分子。对新产生的化合物，通过经验规则和逆合成规则，进行可合成性评价，使最后获得的化合物在保证新颖性的前提下，具有可合成性。这种思路的基本理论是基于：(1)由于药效团模型的药效特征元素常常是一个抽象的特征，如疏水基团、氢键受体、氢键供体、芳香性基团等，选择不同的药效特征片段，通过从头设计方法中的片断连接法法可以设计出完全满足药效团模型要求的全新化合物分子；(2)药效团模型方法与药物分子从头设计方法相结合，发挥从头设计方法在设计全新化合物方面的优势，克服从头设计方法的不能处理未知靶点问题的缺陷，由于生成的化合物可以完全满足药效团模型，这样可以进一步提高从头设计的化合物的命中率；(3)关于新化合物的可合成性评价问题，研究已经表明可根据经验规则和逆向合成原理进行预测。

本发明的目的是这样达到的：

一种基于药效团模型的全新药物分子构建方法，其特征在于：在靶蛋白分子三维结构未知的情况下，借助基于该靶蛋白分子的配体构建的药效团模型，选择药效特征片段，将药效特征片段叠放于药效团模型的适当位置，使用遗传算法控制药效特征片段的连接，构建完全满足药效团模型的新分子，同时，对新生成的化合物进行可合成性评价。实现本方法的基本步骤有以下8步：

(1)准备并输入药效团模型：

利用其它常规药效团建模软件生成基于小分子活性化合物的药效团模型，并保存为药效团模型文件；读取该药效团模型的相关信息，包括药效特征元素的个数、权重、类型、三维坐标和范围，排斥球的个数、三维坐标和范围，对于氢键供体HBD、氢键受体HBA、一般芳环ARO这三类药效特征元素，还要计算配体-受体间的向量方向；

(2)建立药效特征片段和连接子数据库：

将常见药物分子拆分成较小的片段，根据其化学功能决定其所属药效特征，并建立药效特征片段数据库，分子量小于200道尔顿的则构成连接子数据库。每个数据库都有一个索引文件，通过索引文件读取数据库中的骨架信息，读取片段中的原子数目、键数目、原子类型、原子三维坐标、键类型、成键原子，同时，通过这些基本信息，计算一些扩展信息，包括环数目、邻近原子数、邻近非氢原子数等；

(3)在药效团模型的框架中合理放置药效特征片段，初始化种群：