[发明专利]基于药效团模型的全新药物分子构建方法

权利要求书

1.一种基于药效团模型的全新药物分子构建方法，其特征在于：在靶蛋白分子三维结构未知的情况下，选择药效特征片段，将药效特征片段叠放于药效团模型的适当位置，使用遗传算法控制药效特征片段的连接，构建完全满足药效团模型的新分子，同时，对新生成的化合物进行可合成性评价，实现本方法的基本步骤有以下8步：

(1)准备并输入药效团模型：

利用其它常规药效团模型建模软件生成基于小分子活性化合物的药效团模型，并保存为药效团模型文件；读取该药效团模型的相关信息，包括药效特征元素的个数、权重、类型、三维坐标和范围、排斥球的个数，对于氢键供体HBD、氢键受体HBA、一般芳环AR0这三类药效特征元素，还要计算配体-受体间的向量方向；

(2)建立药效特征片段数据库和连接子数据库：

将常见药物分子拆分成较小的片段，根据其化学功能决定其所属药效特征，并建立药效特征片段数据库，分子量小于200道尔顿的则构成连接子数据库；每个数据库都有一个索引文件，通过索引文件读取数据库中的骨架信息，读取片段中的原子数目、键数目、原子类型、原子三维坐标、键类型、成键原子，同时，通过这些基本信息，计算一些扩展信息，包括环数目、邻近原子数、邻近非氢原子数；

(3)在药效团模型的框架中合理放置药效特征片段，初始化种群：

从药效特征片段数据库中按权重随机读取一个符合药效特征的片段并计算该片段的药效中心和平移矩阵，将药效特征片段的几何中心平移至药效团模型中药效特征元素的几何中心进行叠合，对于氢键供体HBD、氢键受体HBA和一般芳环ARO三类药效特征，计算片段的旋转矩阵，通过旋转操作将方向旋转至符合药效特征方向；对每个药效特征元素，都进行放置药效团模型的操作，得到多个独立的符合药效特征元素的片段，即产生一个初始种群；在中心和方向不变的情况下，设置一个随机选择矩阵，进行随机旋转，使其不发生碰撞；再进行分子量检测，如果分子量超出界限，则将大分子量的片段替换，直到分子量满足条件，即初始化种群成功；

(4)根据药效特征片段上的连接位点间空间位置，计算连接位点间的距离和角度，判断是直连药效特征片段还是加入连接子：

(5)对生成的分子进行药效团特征、空间位阻限制和药效性质的判断：

a).判断各片段是否已经连成一个分子；

b).使用Lipinski规则，判断分子是否满足生物利用度规则，即：分子量不能大于500，logP不能大于5，氢键供体数目不能大于5，氢键受体数目不能大于10；

c).用子图匹配算法判断分子是否有违规的化学结构；

d).判断分子间原子是否发生碰撞；若原子间距离d＞r₁+r₂-vdw_range，则无碰撞；若小于，但原子间是1-2直连，1-3直连，1-4直连，则也无碰撞；若不是，则原子间碰撞，r₁和r₂分别为两个原子的半径，vdw_range是分子力场的经验常数；

(6)计算个体适应度：即计算每个得到的分子Fit值；Fit＝∑weight*{sqrt[1-(d/t)²]}，其中，weight是每个药效特征元素的权重，d是片段中心到药效中心的距离，t是药效特征元素的范围，若d＞t，则片段已经偏离出药效范围，返回异常值，若d≤t，则可以定量计算偏离的范围，确定分子活性，接着，对于含有排斥球的药效团，判断分子是否与排斥球碰撞，T是排斥球的范围，r是原子半径，d是原子到排斥球的距离，对每个原子进行判断，若d≤T+r，则无碰撞，若d＞T+r，则发生碰撞；

(7)使用遗传算法，根据适应度进行杂交操作，并按设定的突变概率进行适当的突变操作，产生新的种群，并继续进行药效团特征和空间位阻限制的判断；在设定的遗传代数下，循环操作，得到最优的适应度；

(8)对产生的新化合物通过基于经验规则和逆向合成原理的方法进行可合成性评价，最后产生易于合成的新化合物清单供进一步的化学合成，可合成性是在隐氢图中评价，分数cpxtx为：

a).环：cpxtx＝cpxtx+size(i)*k，Size为每个环的成环重原子数，k是经验常数，k＝6；

b).连接度：cpxtx＝cpxtx+i，i随不同连接度而不同，连接度是指分子中每个原子相连的重原子数目，若以双键相连，则为2，若是三键，则为3；

如果连接度cnt(i)＝4，则i＝24；

如果连接度cnt(i)＝3，则i＝12；

如果连接度cnt(i)＝2，则i＝6；

如果连接度cnt(i)＝1，则i＝3；

c).原子类型：cpxtx＝cpxtx+k，若原子类型是C则k＝3；若是其他原子则k＝6；

d).逆合成方法：如能通过逆合成拆分到简单的化合物，则对cpxtx进行一定罚分；

e).得到一个最后的可合成性难易程度cpxtx值。