[发明专利]阿魏酸哌嗪缓释药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿魏酸哌嗪的药物，具体讲是一种同时具有常释和缓释特点的阿魏酸哌嗪药物制剂。

背景技术

阿魏酸是中药川芎的重要有效成分之一，已有大量报道显示阿魏酸具有优良的药学活性。目前临床上使用的阿魏酸是经人工合成的阿魏酸所成的盐，主要有阿魏酸钠和阿魏酸哌嗪，结构分别如式(I)和式(II)所示，其进入体内后通常转化为阿魏酸而发挥作用。阿魏酸哌嗪目前主要是用于治疗和/或预防急、慢性肾小球疾病、肾病综合症、肾功能衰竭、自身免疫性肾病。

虽然阿魏酸在临床上的疗效确切，不良反应少且轻微，但由于其体内消除半衰期很短(t_1/2≈1.0hr.)，需要频繁服药才能维持有效的血药浓度，对于慢性疾病患者来说服药十分不便，依从性较差，同时，频繁服药所造成的血药浓度峰-谷现象也导致了疗效的降低。

为解决阿魏酸盐的缓释/控释问题，00112831.0号中国专利公开了一种阿魏酸哌嗪缓释制剂；02111691.1号中国专利则公开了一种阿魏酸钠的缓释剂型。这些阿魏酸缓释制剂，分别均采用的是由常规药用缓/控释材料与相应的阿魏酸盐制成骨架缓释制剂的方式，其中02111691.1中还报道了该阿魏酸钠骨架缓释制剂按《中国药典》2000版方法以水为溶出介质的体外释放度曲线。

根据宋洪涛等(《福州总医院学报》2003，12(4)：226-228)和刘明等(《华西药学杂志》2006，21(4)：350-352)对阿魏酸盐在动物消化道各段的吸收情况(吸收窗)的研究和报道，阿魏酸盐在动物消化道的胃和小肠段吸收良好，在结肠段吸收较差。这一结果提示，体内消除半衰期很短的阿魏酸宜制备成每12小时服药一次的合格骨架缓释制剂，且必须保证药物在胃中应有足够的吸收。若制剂在胃中只有少量释放，仅依靠小肠段的吸收，则即使制成每12小时服药一次的合格骨架缓释制剂，同样也难以达到和维持有效治疗的血药浓度。

本发明人对阿魏酸哌嗪缓释制剂释放行为的进一步研究还发现，体内药时-曲线出现“迟释”现象，即受试者服药至少1.5小时后体内才能明显检测到血药浓度，之前体内的血药浓度达不到有效浓度；体外按照《中国药典》2005版以水为溶出介质的方法，实际上无法准确地模拟阿魏酸哌嗪在体内的释放行为。因阿魏酸为一种弱的有机酸，在酸性环境下的溶解度很小。因此阿魏酸哌嗪缓释制剂口服进入胃中，在强酸性的胃液中(pH2.0以下)阿魏酸哌嗪被转化为难溶性的阿魏酸，使阿魏酸从缓释骨架材料中释放极其缓慢。试验结果显示，其在人工胃液中两小时的累积释放量也仅为总剂量的5～8％。因此，可以预见在服药后0～2小时内，上述文献报道的阿魏酸哌嗪骨架缓释制剂无法在胃中释放出足够量药物，使机体无法从胃中吸收阿魏酸并达到应有的理想血药浓度。由于其未充分考虑到药物在胃酸中的释放行为而错过了在胃内吸收的这一重要环节，这就意味着对于阿魏酸这一在酸性环境下溶解度小的特性来说，该常规的阿魏酸哌嗪骨架缓释设计的结果是使大量药物只能集中在小肠段吸收，以及在结肠段的少量吸收，导致了其在整个消化道内的“吸收窗”过于狭窄，使该阿魏酸哌嗪骨架缓释制剂几乎无法在所设计的时间段内达到和维持有效的阿魏酸血药浓度要求。

发明内容

针对上述情况，本发明将提供一种阿魏酸哌嗪的缓释药物制剂，使其既能适应阿魏酸哌嗪的溶解特性，又能适应其在人体消化道内的吸收特点，实现能迅速达到并维持为治疗所需的理想血药浓度。

本发明的阿魏酸哌嗪缓释药物制剂，是由阿魏酸哌嗪分别与药学上可以接受的缓释制剂辅料和常释制剂辅料共同组成，按《中国药典》2005版缓释制剂药物体外释放测定的转蓝法，其在pH 1.2～2.0盐酸溶液900ml中0～2小时的累积释放量至少应为总剂量的15％～20％；继续转入的900ml水溶出介质后的第4、8、12小时的总释放累积溶出量分别为总剂量的50％～70％、60％～80％和90％以上。