[发明专利]丙酰胺类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种丙酰胺类化合物及其用途，具体地说，涉及N-取代-2-取代氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺类化合物及其用途。

背景技术

疟疾是地球上发生较频繁的寄生虫病之一，是由按蚊进行传播、具有潜在致命危险的疾病。随着已有抗疟药物的耐药性的不断增加，疟疾的发病率日益增加，亟待具有新型治疗作用的抗疟药物的发现。

红细胞内期的疟原虫在其酸性食物泡内水解宿主的血红蛋白以获得自身生命所需的能量和氨基酸。生物学研究表明，在疟原虫的食物泡内包涵一系列的水解酶，如天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)，半胱氨酸蛋白酶(falcipains)，和金属蛋白酶(falcilysins)。这些酶已成为疟疾化学治疗的潜在的靶标。

半胱氨酸蛋白酶是M_τ约为21000～30000的蛋白质，在pH 4～6.5时具有最高水解活性，它的活性部位具有半胱氨酸残基。疟原虫的半胱氨酸蛋白酶属于木瓜蛋白酶家族。已知的疟原虫半胱氨酸蛋白酶有四个亚型，falcipain-1，falcipain-2A，falcipain-2B，falcipain-3。Falcipain1是第一个表达得到的疟原虫半胱氨酸蛋白酶，其生物学研究表明，它对疟原虫的无性生殖阶段并无影响，但能显著的影响卵囊的功能。Falcipain-2A，falcipain-2B具有97％的同源性，仅在氨基酸序列的7位有所不同。通过寡核苷酸探针的监测发现，falcipain-2B mRNA的表达水平比falcipain-2A低。然而falcipain-2A和falcipain-2B在疟原虫营养体晚期其表达的时间依赖性和峰值极为相似，这表明两种不同的亚型具有相似的生物学功能。Falcipain-3与falcipain-2在催化域有66.6％的同源性，但是它们表达的阶段有所不同。Falcipain-2在营养体阶段表达达到最高峰，而falcipain-3在更为成熟的疟原虫阶段表达达到高峰。在这几种亚型中，对于falcipain-2的研究最多，因此其抑制剂的开发亦受到更为广泛的关注。

近年来，“计算机辅助药物设计”(Computer-Aided Drug Design，CADD)已成为现代药物研究与开发的一个重要方法和工具。其基本原理是：运用超级计算机通过分子对接的方法在多达数百万的小分子化合物库中寻找可以与某一特定疾病靶标蛋白结合的化学结构，为进一步的分子、细胞、动物和临床研究提供高效可靠的小分子先导化合物。

综上所述，以半胱氨酸蛋白酶falcipain-2作为靶标，结合CADD和各种水平的生物活性测试试验，设计并合成的小分子化合物，对开发抗疟药物具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的发明人基于BIAcore的SPR实验和综合运用CADD，对经初筛获得的一种丙酰胺衍生物进行结构修饰，得N-取代-2-取代氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺类化合物。测试所得化合物的抑制falcipain-2的活性(体外酶水平测试)，结果表明：本发明设计、并制备的N-取代-2-取代氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺类化合物具有较强的falcipain-2抑制活性，可用于制备由疟原虫引起的疟疾的治疗药物。

本发明所说的N-取代-2-取代氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺类化合物，其具有式I所示结构：

式I中：R₁为氢，C₁-C₆直链或支链的饱和或不饱和烷基，由5-7元芳(香)环基、取代的5-7元芳(香)环基、5-7元杂环基或取代的5-7元杂环基取代的C₁-C₆直链或支链的饱和或不饱和烷基，C₃-C₇饱和或不饱和环烷基，5-7元芳(香)环基，取代的5-7元芳(香)环基，并合5-7元杂环基的5-7元芳(香)环基，5-7元杂环基或取代的5-7元杂环基；

R₂为ArCH₂-或ArXCO-，其中：Ar为5-7元芳(香)基，X为O或CH₂；

C-2构型为R型或S型；