[发明专利]替尼泊甙脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药剂学领域，具体涉及含有抗肿瘤活性成分替尼泊甙 的脂质体，以及该脂质体的制备方法。

背景技术

肿瘤是一种常见病与多发病，对人民的生命健康威胁很大，在医 学领域中是越来越受到重视的研究课题。全世界每年死于癌症者700万 以上，现在癌症患者约3700万。在我国，每年约有130万人死于肿瘤， 估计发病率在180-200万之间，总的发病率在不断上升。在我国多个大 城市中，恶性肿瘤已超过心脑血管疾病，排在所有疾病死亡原因的第 一位，而在35-59岁年龄段，肿瘤一直是第一杀手。由于过去许多威胁 人民生命健康的烈性传染病得到了控制，人均寿命逐渐延长，诊断技 术不断提高，但是人类环境中的致癌因素日渐增多，因此在很多国家， 癌症居死亡原因首位或第二位。

目前肿瘤的治疗有手术、放疗、化疗，很大程度上以化疗为主。 手术与放疗的顺应性差，而化疗又会给患者带来极大的毒副作用，在 抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对骨髓细胞、肠上皮细胞、 毛发细胞、生殖细胞也同样产生抑制作用，同时容易产生耐药性而失 去治疗作用。随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，人们对生 命、生活质量的要求也在不断提高，高效低毒抗肿瘤药物的出现也是 众望所归。

替尼泊甙(teniposide，VM-26)是一种鬼臼毒素的半合成衍生物， 属于植物来源的抗肿瘤药物。它是周期特异性细胞毒药物，抑制DNA 拓扑异构酶II，导致双链或单链破坏使细胞有丝分裂停于S晚期或G2 前期，从而阻碍肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长。替尼泊甙疗效显著， 其生物活性是同类型药物依托泊甙的5-10倍，且临床资料表明替尼泊甙 副作用少，毒性较小，对肝、肾功能无影响。由于在临床具有广泛的 抗肿瘤活性，替尼泊甙现广泛地应用于神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤、 白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、进 展期胃癌等疾病的治疗，更因其中性亲脂特性，能透过血脑屏障，目 前已成为治疗脑瘤的首选化疗药物。

然而，替尼泊甙在水中溶解度极低，因此在制备成制剂时存在一 定困难。目前上市的替尼泊甙注射液，是50mg替尼泊甙溶解于5ml有机 溶剂：二甲基甲酰胺、苯甲醇、聚氧乙烯蓖麻油、马来酸和乙醇，该 注射液中含有大量聚氧乙烯蓖麻油，使用后可引起严重的过敏反应。 因此替尼泊甙注射液说明书中明确标注使用本品期间或用药后可发生 过敏样的反应，主要表现为寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼 吸困难以及低血压，它们可能是由于溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油组分或 替尼泊甙本身引起的。为此，医生在医嘱前必须了解病人的过敏史， 如是否对替尼泊甙或聚氧乙烯蓖麻油过敏；在临床使用时，医务人员 需密切观察病人的情况，必要时使用抗组胺药物以减轻过敏反应，结 果是临床上使用十分不便，而且给病人带来极大痛苦。因此，迫切需 要改变替尼泊甙的剂型，以增加替尼泊甙的水溶性，避免溶媒聚氧乙 烯蓖麻油引起的过敏反应和替尼泊甙自身的毒副作用。

为减少因聚氧乙烯蓖麻油及替尼泊甙自身带来的不良反应，提高 替尼泊甙的抗肿瘤疗效，国内外药学工作者致力于替尼泊甙新的给药 系统的研究。中国专利文献(CN200610107688.8)将替尼泊甙制成稳 定的注射用微乳制剂，该制剂保证替尼泊甙达到药效浓度的同时，基 本消除了聚氧乙烯蓖麻油带来大的过敏反应；中国专利文献 (CN200710099846.5)公开了采用吐温、二甲基乙酰胺、聚乙二醇、 无机盐制备的替尼泊甙的注射剂，显著提高了替尼泊甙在水中的溶解 度，避免或降低了临床使用中的过敏反应。尽管对替尼泊甙的制剂的 研究取得了明显的进展。但目前这些新剂型多数处于实验室的研究阶 段，大都不符合用药的安全性和工业化生产的要求，至今未见上临床、 上市的报道。因此，急需寻求一种有效的制剂，可以在不增加药物剂 量的情况下，延长药物的半衰期，提高药物的抗肿瘤效果，减少药物 的毒副作用，增强药物的临床应用性。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种性质稳定且可采用现有技术工业 化生产的替尼泊甙脂质体。本发明增加了替尼泊甙的水溶性，阻止药 物析出晶体，既能消除现有制剂因聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应， 又能减少替尼泊甙自身的毒性反应，还能提高替尼泊甙的生物利用度 及其治疗指数。