[发明专利]2－取代－6－三氟甲基烟腈或其酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方法，该类化合物主要应用于医药、食品、饲料等领域，还可以作杀菌剂的中间体等。

背景技术

2-氯-6-三氟甲基烟腈、2-羟基-6-三氟甲基烟酸为重要的药物中间体，但是目前为止还没有报道其合成方法。

2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈为重要的药物中间体，文献中曾报道一种制备方法，以三氟乙酰基乙烯基乙醚和3-胺基-3-吡咯(吗啉)-1-丙稀腈为原料，乙腈作溶剂加热反应2小时，得到2-吡咯(吗啉)-6-三氟甲基烟腈。

(Journal；Cocco，Maria Teresa；Congiu，Cenzo；Onnis，Valentina；JHTCAD；J.Heterocycl.Chem.；EN；32；2；1995；543-546.)

文献合成路线：

其中，R为O或CH₂。

2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸为重要的心药中间体，文献中曾报道一种制备方法以2-氯-6-三氟甲基烟酸为原料和吡咯(吗啉)反应，得到2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸。(Elizabeth M.Doherty，*，Christopher Fotsch，Yunxin Bo，Partha P.Chakrabarti，NingChen，Narender Gavva，Nianhe Han，Michael G.Kelly，JohnKincaid，Lana Klionsky，Qingyian Liu，Vassil I.Ognyanov，Rami Tamir，Xianghong Wang，Jiawang Zhu，Mark H.Norman，andJames J.S.TreanorJ.Med.Chem.En；48；1；2005；71-90)。

文献合成路线：

其中，R为O或CH₂。

从2-氯-6-三氟甲基烟酸来制备2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸，其反应收率不是很稳定，因此本发明的申请人从另一条路线考虑，从2-氯-6-三氟甲基烟腈来制备2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈，其反应相当容易，再水解几乎可以得到定量的2-氯-6-三氟甲基烟酸。

发明内容：

本发明的目的是提供一种产品收率高，操作简单且适于工业生产的以2-羟基-6-三氟甲基烟腈为原料，制备2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的方法，系列产品包括2-氯-6-三氟甲基烟腈、2-羟基-6-三氟甲基烟酸、2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈，2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸等药物中间体。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：

一种2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方法，以2-羟基-6-三氟甲基烟腈为原料，制成2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸，反应式如下：

式中，X为-CN或-COOH；Y为-Cl或-NR₁R₂，其中，R₁或R₂为氢基、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷氧基、苯基、取代苯基、叠氮基，吗啉、哌啶、吡咯、哌嗪、氮杂环丁烷-3-醇、1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-伯胺中的一种。

所述的R₁、R₂为相同或不同。

在上述方案的基础上，提供2-氯-6-三氟甲基烟腈的制备方法：以2-羟基-6-三氟甲基烟腈为原料，和五氯化磷及三氯氧磷混合在80～110℃下反应，经常规处理，具体为：用HPLC跟踪，至反应完全，冷却，加入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，抽滤，旋干，得到产品2-氯-6-三氟甲基烟腈，反应式表示如下：

所述五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比为1～3∶1；三氯氧磷与2-羟基-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比为1～6∶1。

具体的，五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比可以为1，1.2，1.4，1.6，1.8，2，2.2，2.4，2.6，2.8，3∶1中的一种；

三氯氧磷与2-羟基-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比可以为1，1.2，1.4，1.6，1.8，2，2.2，2.4，2.6，2.8，3，3.2，3.4，3.6，3.8，4，4.2，4.4，4.6，4.8，5，5.2，5.6，5.8，6∶1中的一种。