[发明专利]BMP－7在制备预防和/或治疗肝纤维化药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于制备防治慢性肝病肝纤维化、肝硬化技术的药物领域。 

背景技术

肝纤维化是各种慢性肝病病情发展的共同病理基础和病理特征。进展性的肝纤维化可出现肝功能的减退，进而出现以肝小叶再生为特征的肝硬化，最终导致肝功能的衰竭。近年来人们对肝纤维化的发生机制进行了深入广泛的探讨，逐渐改变了传统肝纤维化不可逆转的观点^[1]。但在实际临床工作中，人们对肝纤维化的治疗仍然缺乏行之有效的措施。我国是一个肝病高发国家，每年因慢性肝病纤维化以至发展成肝硬化都给众多患者及社会都带来巨大的损失，因此积极探寻肝纤维化治疗的有效方法显得尤为紧迫。 

骨形态发生蛋白(BMPs，Bone Morphogenic Proteins)是一组具有诱导新骨形成的蛋白，也称骨形成蛋白(OPs，Osteogenic Proteins)。其中骨形态发生蛋白7(BMP-7，也称OP-1)因其在骨折时能够促进断面骨小梁的形成，2001年已被美国FDA批准用于临床^[2]。但近年来的深入研究却表明，BMP-7在治疗组织纤维化的领域中可能有着更为诱人的应用前景^[3，4]。BMP-7从形态和结构上分析，可与转化生长因子β1(TGF-betal，Transforming Growth factor β1)一起归属于TGF-β超家族中的一员，通过与细胞表面的受体结合，BMP-7却发挥了与TGF-β1截然不同的作用^[5]。早在2000年，Hruska等就发现，在单侧输尿管结扎的大鼠肾损模型中，给予BMP-7五天即可以改善肾小管和肾间质的损害^[6]。Bottiglio等在研究狼疮性肾炎的小鼠模型中也观察到，持续给予BMP-7十六周可有效缓解肾间质的炎症并阻止间质纤维化的形成和发生^[7]。在随后的研究中，Klahr等又证明了BMP-7具有抗纤维化的类似现象^[8]。这种种有趣现象的发现，引起了人们对BMP-7作用机制的深思和探讨。新近的研究终于揭示了BMP-7抗纤维化作用的初步机制。Zeisberg M等在体内和体外均发现BMP-7可以逆转由TGF-β1诱导的上皮细胞向间质细胞的转变，从而揭开了BMP-7抗肾纤维化机制的一角 ^[3]；Wang S等在肾病模型中也观察到了类似的BMP-7对TGF-β1的拮抗作用^[9]；而Maric I等在对研究炎症性肠病模型的研究中又发现，BMP-7可以下调局部TGF-β1的表达，从而显著改善了局部肠段的病理改变^[10]。综合分析以上新近的研究结果，强烈提示BMP-7具有抗组织纤维化的作用，其机制与拮抗TGF-B1的作用或下调TGF-β1的表达密切相关。