[发明专利]一种基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统、制备及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统，提供了该前药系统的制备方法及用途，属生物医药技术和纳米医学技术领域。

背景技术

肿瘤是继心血管疾病之后影响人类健康乃至生命的最严重的疾病之一，患恶性肿瘤的病人死亡率一直居高不下，尤其是肝癌。目前药物疗法是癌症患者的主要治疗方法之一。通常情况下，化学药物和放射药物的选择性不高，在治疗中出现明显的毒副作用。临床上所用的抗肿瘤药物一般为小分子药物，其特点是除了杀死癌细胞外，对正常的细胞也有较大的毒副作用。此外小分子药物还有代谢快、半衰期短等缺点。为了提高肝癌治疗效果，新的肝癌治疗药物的发现或现有肝癌治疗药物疗效，选择性和生物利用度的提高成为改善肝癌临床治疗效果的关键。

1906年Enrililich首次提出药物选择性地分布于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用，使病变组织的药物浓度增大，从而提高药物利用率这一靶向给药的概念。此后靶向药物的载体材料一直吸引了医药工作者的兴趣。其中纳米粒子以其特有的优点是近年来国内外一个极为重要的研究热点。特定设计的纳米载体所具有的独特理化性质及生物学代谢行为几乎可以满足药物载体所必须具备的各项功能。除了纳米载体尺度比人体组织细胞还要小，具有异常的细胞通透性，一定粒径的纳米载体微粒具有能被组织或细胞选择性代谢的特性之外，纳米微粒的表面结构也是影响纳米微粒在血液中的稳定性和体内分布的重要因素，亲水不带电的表面结构不会产生血红蛋白的吸附，有利于延长纳米微粒在血液中的循环时间，并可避免纳米微粒被网状内皮系统非选择性吞噬，从而可实现被动靶向的目的。

药物的靶向治疗是增加药物特异性、提高疗效、减少对其他组织损伤的重要措施。存在于哺乳动物肝细胞膜上的无唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein-receptor，ASGP-R)是一种肝结合蛋白(hepaticbindingprotein，HBP)，能专一性识别分子末端带有半乳糖残基的糖蛋白并与之结合。半乳糖介导的专一性识别及胞吞过程可以把配体上连接各种药物、酶或基因定向作用于肝细胞，从而降低对其它脏器的毒副作用。研究表明，半乳糖介导的肝靶向给药系统是最具研究价值和应用前景的主动肝靶向给药系统之一。

树枝链大分子(Dendrimer)是近年来出现的一类新型纳米级的合成高分子，它们三维高度枝化、精确的分子结构和独特的单分散特性为这类化合物带来一系列不同寻常的性质和行为，如分子表面极高的官能团密度，分子的球状外形和分子内部的广阔的空腔。树枝链大分子特殊的结构使其在作为药物载体方面具有诱人的应用前景，它内部的大量空腔可以用来包裹小分子药物，并在一定条件下使它们得到可控释放。同时，树枝链大分子的高密度的末端官能团能与小分子药物反应，使小分子药物通过可以生物分解的化学键结合在大分子上，从而达到缓释的效果。另外，通过对树枝链大分子进行表面修饰，如引进不同的阴离子、阳离子、疏水基团或亲水基团，可以改变和提高其生物相容性、生物利用度和靶向性。

阿霉素是一种广谱抗肿瘤药，对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用。其作用机理主要是嵌入DNA而抑制核酸的合成，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。

研究表明，细胞质和体液pH值为7.4，而内涵体、溶酶体等细胞器的pH值显酸性(5.0＜pH＜6.5)。水溶性聚多胺(如聚酰胺-酰亚胺树型聚合物(PAMAM))由于“质子海绵效应”能促使溶酶体膜破裂的特点(说明：聚多胺由于分子中含有多级胺(如1级、2级、3级胺)，有“质子海绵”的功能，当其进入溶酶体后在质子泵作用下吸收质子(H⁺)的同时带入反离子，使溶酶体中离子浓度加大，渗透压加大，水份进入，从而使溶酶体膜破裂，使药物逃逸溶酶体)。

发明内容

本发明目的在于提供一类对肝癌细胞具有靶向性的，只能在溶酶体酸性环境中降解释药，并能帮助药物克服溶酶体膜屏障而进入药物发生作用的场所(细胞核)的新一代智能纳米聚合物药物载体系统。

本发明的又一目的在于提供一种对肝癌细胞具有靶向性的新一代智能纳米聚合物药物载体系统的制备方法和用途。

本发明提供的基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统由三个功能部分组成：(1)远端连肝癌细胞导向半乳糖基的聚乙二醇亲水链段为纳米粒的壳层；(2)化疗药物(如阿霉素)共价连接在促使溶酶体膜破裂的水溶性树枝链聚合物链段上组成疏水部分作为纳米颗粒的核层；(3)化疗药物与载体间的溶酶体可降解(酸可降解)的连接键。通式为：