[发明专利]一种制备瑞格列奈的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备瑞格列奈及其中间体的新方法。

技术背景

瑞格列奈(Repaglinide)化学名为S(+)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸，具体结构式如下：

一种新型的短效口服非磺酰脲类促胰岛素分泌降糖药，它与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。其不会在组织中积累，具有较好的安全性，与双胍类药物有协同作用，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，为II型糖尿病的治疗提供一种新的手段。

美国专利US5312924最先报道了该化合物及其合成方法，所述方法包括使通式II所示的羧酸和通式III所示的(S)-胺反应得到通式IV所示的酯，再经过水解得到通式I所示的瑞格列奈，其工艺流程如下：

在N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺或三苯基膦、三乙胺、四氯化碳存在下进行结构式II所示羧酸和通式III所示(S)-胺反应制得结构式IV所示的酯。在该专利提到的工艺中，使用的N，N’-羰基二咪唑价格相对较贵；使用N，N’-二环己基碳二亚胺会产生副产物N，N’-二环己基脲，需要通过多次重结晶才能除去所述副产物，导致生产成本增大；使用三苯基膦、三乙胺、四氯化碳合成得到的产品，必须通过柱层析才能达到纯度的要求，而且产品收率低，只有50～55％。所以该方法不适合工业化生产。

欧洲专利EP1432682B1报道了一种制备瑞格列奈的新工艺，它是在三甲基乙酰氯和碱的存在下，通式II所示羧酸和通式III所示(S)-胺反应制得结构式IV所示的酯。虽然该工艺的操作简单，产品易于提纯，但是该工艺的反应时间较长，而且收率也不是很高，只有73％左右，同时所用的三甲基乙酰氯价格相对较高。

中国专利申请CN1865253A也报道了一种制备瑞格列奈的新工艺，它是先将结构式II所示的羧酸与酰氯化试剂反应得到酰氯，然后在碱性条件下与通式III所示的(S)-胺缩合制得通式IV所示的酯。该专利申请中报道的工艺，虽然反应时间较短，收率较高为87％左右，但是它要用到酰氯化试剂，这既增加了生产成本，而且酰氯化反应过程中会产生废酸不易处理。

结构式II为4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯，是合成瑞格列奈的重要中间体。文献Joumal of Medicinal Chemistry 1998，41(26)，5219～5246报道了一种合成4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法，该合成方法是以2-羟基-4-甲基苯甲酸为原料，与溴乙烷反应，然后对苄位用N-溴代丁二酰胺(NBS)进行溴化，得到溴代产物后和氰化钠进行取代反应，然后在HCl甲醇溶液中进行水解和酯化反应，得到双酯化产物，然后进行选择性水解得到目的产物，其合成路线如下：

该方法的不足之处是反应时间长，生产周期长；反应温度高，生产成本高，而且总收率比较低只有21％左右，所以不适合工业化生产。

美国专利US6686497B1公开了一种制备3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯乙酸的方法，该方法包括以4-甲基-水杨酸为原料，与溴乙烷在碳酸钾的存在下，在N’N-二甲亚砜中，于35～40℃下反应得到2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后在与正丁基锂在二异丙胺的存在下，在四氢呋喃和六甲基磷酰胺中反应，在-75℃下再与二氧化碳进行反应得到3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯乙酸。该方法的不足之处是使用比较危险的试剂如正丁基锂容易吸潮而致着火，所用的四氢呋喃和二甲亚砜不易回收，反应温度太低，不适合工业化生产。

美国专利US20040249188A1公开了一种制备4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯的方法，该方法包括以2-羟基-4-甲基苯甲酸为起始原料，与硫酸二甲酯在碳酸钾的存在下，在甲苯中反应制得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后与NBS反应得到2-乙氧基-4-溴代甲基苯甲酸乙酯。该溴代化合物与氰化钠在相转移催化剂四丁基溴化铵的存在下，在二氯甲烷和水中反应得到2-乙氧基-4-氰基甲基苯甲酸乙酯，然后在水解得到2-乙氧基-4-羧基甲基苯甲酸，再在碳酸钾的存在下，在甲苯中与硫酸二甲酯进行酯化反应得到双酯，然后进行选择性水解得到最终产物。该方法的不足之处是，所用的酯化试剂硫酸二甲酯是高毒性和致癌性的，所以不适合工业化生产。