[发明专利]左羟丙哌嗪的一种合成工艺

说明书

发明领域

本发明涉及一种左羟丙哌嗪的合成工艺，特别涉及以苯基哌嗪为原料，在碱催化剂的作用下与(-)-3-氯-1.2-丙二醇反应制备左羟丙哌嗪的合成工艺。

背景技术

左羟丙哌嗪(Levodropropizine)为外周性镇咳药物，相对其它镇咳药，其中枢抑制副反应小，对心血管和呼吸系统不产生任何明显作用，无药物依赖性，耐受指数高，持效更久，具有良好的临床应用前景。其化学名为：(-)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇，分子式C₁₃H₂₀N₂O₂。左羟丙哌嗪的镇咳作用主要是通过对气管、支气管C-纤维外周选择性抑制作用而发挥镇咳作用，其作用部位在外周结后与感觉性神经肽相关的位点。

文献报道，左羟丙哌嗪的合成工艺主要分为不对称合成法和化学拆分法两种。其中有报道指出左羟丙哌嗪的制备方法是以消旋羟丙哌嗪为起始原料，用L-(+)-酒石酸对消旋羟丙哌嗪进行拆分从而得到左羟丙哌嗪。但由该拆分方法得到的左羟丙哌嗪生产成本很高，并同时生成了大量无用的羟丙哌嗪右旋体，导致产品不易纯化，故不适用于工业大生产。另据文献报道，以(+)-3-氯-1.2-丙二醇和苯基哌嗪缩合直接制备左羟丙哌嗪，或以(-)-对甲苯磺酸甘油酯与苯基哌嗪缩合直接制备左羟丙哌嗪，或以(-)-对甲苯磺酸-1-甘油酯与苯基哌嗪缩合制得左羟丙哌嗪。然而上述三种不对称合成法中的起始原料，即右旋或左旋光学体没有市售或合成比较困难，因此更难于工业化。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种左羟丙哌嗪的合成工艺，由该合成工艺所得的左羟丙哌嗪光学纯度高、外观色泽佳且非常适用于工业化大生产，从而解决了利用现有技术所存在的生产成本高、产品不易纯化、初始原料难以获得、工艺步骤过于复杂及产品难于工业化生产等问题。

本发明人根据上述文献的合成方法调整思路，简化合成工艺、降低生产成本制备得到左羟丙哌嗪。本发明合成方法包括缩合反应和重结晶。即以醇为介质，将苯基哌嗪、(-)-3-氯-1.2-丙二醇与适宜的催化剂置于反应釜中加热回流2～7小时；减压蒸除醇，残余物加适宜的有机溶剂加热回流5～18分钟，并趁热滤除无机盐，滤液冷却析晶，过滤得粗品；并用适宜的有机溶剂重结晶，从而得到成品左旋羟丙哌嗪。

上述所述适宜的催化剂为碱催化剂，包括无机碱如氢氧化物或碱金属碳酸盐，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等；或有机碱如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺或金属醇盐，如甲醇钠或叔丁醇钾等。所述适宜的有机溶剂包括甲苯、苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或乙腈等。

本发明优选的合成工艺包括以下步骤：以无水乙醇为介质，将苯基哌嗪、(-)-3-氯-1.2-丙二醇与适宜的弱碱催化剂置于反应釜中加热回流3～5小时；

(2)、减压蒸馏无水乙醇，残余物加适宜的有机溶剂加热回流8～14分钟，并趁热滤除无机盐，滤液冷却析晶，过滤，并用有机溶剂重结晶。

上述所述适宜的弱碱催化剂为无机碱如氢氧化物或碱金属碳酸盐，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等；所述适宜的有机溶剂包括丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或乙腈等。

本发明较优选的合成工艺包括以下步骤：以无水乙醇为介质，将苯基哌嗪、(-)-3-氯-1.2-丙二醇与弱碱催化剂碳酸氢钠置于反应釜中加热回流3～5小时；减压蒸馏无水乙醇，残余物加有机溶剂丙酮加热回流8～14分钟，并趁热滤除无机盐，滤液冷却析晶，过滤，并用有机溶剂丙酮重结晶。

上述合成工艺的步骤中苯基哌嗪与(-)-3-氯-1.2-丙二醇的摩尔比为1∶1～1∶4；苯基哌嗪与碱催化剂的摩尔比为1∶1～1∶4。

本发明工艺简单，操作简便，成本低，产品纯度高甚至可达99.5％以上，易于工业化大生产。

具体实施方式

下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1、

在一个500ml的反应瓶中，加入苯基哌嗪64.7g(0.4mol)，(-)-3-氯-1.2-丙二醇44.1g(0.4mol)，碳酸氢钠33.6g(0.4mol)，无水乙醇170ml，加热回流4.5小时，蒸除乙醇，残余物加丙酮加热溶解，回流13min，趁热滤除无机盐，滤液冷却，析晶，过滤粗品，将粗品用丙酮重结晶，40℃真空干燥，得左旋羟丙哌嗪77.2g，纯度为99.8％，收率69.0％。

实施例2、