[发明专利]4－(N,N－二甲氨基)丁醛缩二甲醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成色胺类药物的中间体4-(N，N-二甲氨基)丁 醛缩二甲醇的合成方法。

背景技术

4-(N，N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇是合成色胺类药物，如佐米曲 坦zomitriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)和褪黑激素(melatonin) 等的中间体。4-(N，N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇的合成有许多方法，但 是效果均不甚理想。文献(J.Org.Chem.，1994，59(17)：5076-5077) 用对甲苯磺酰氯保护1，4-丁二醇的一个羟基后，接着进行氧化、缩醛 化和氯代制得4-氯丁醛缩二甲醇，反应路线长，且总收率低于20％。 文献(J.Org.Chem.，1994，59(13)：3738-3741)从4-氯丁酰氯出 发，经氢化、缩醛化和氨解得到目标中间体，该法重现性较差。中国 医药工业杂志，2005，36(12)：740)，催化氢化(Rosenmund反应) 时使用大量Pd/C，成本高。美国专利US2004/0192958以甲酰基环丙烷 为原料与乙酰卤在氯化锌催化下反应生成4-氯-1-乙酰氧基-1-丁烯， 然后在酸性条件下与甲醇反应即可得到4-卤代丁醛缩二甲醇，两步收 率48-57％，但使用昂贵的甲酰基环丙烷为原料，成本高，不适用于工 业生产。此外，专利WO 2003/101931采用3-(N，N-二甲氨基)-1-氯丙 烷制得格氏试剂，接着与原甲酸三甲酯反应即可得到目标产物。此路 线涉及对水和空气都非常敏感的格氏反应，对设备要求高，实际操作 困难。以4-氯-1-丁醇为原料经过氧化、缩醛化和氨解来制备4-(N，N- 二甲氨基)丁醛缩二甲醇是一种比较可行的办法，关键是氧化剂的选 择，文献(精细化工，2002，19(7)：385-387)描述了这种方法，它 使用了PCC作氧化剂，本发明者参照文献重复操作时，氧化反应后处 理麻烦，收率不足20％。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种生产成本低、产物收率高， 产物纯度高的4-(N，N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇合成方法。

本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的：一种 4-(N，N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇的合成方法，将原料4-氯丁醇依次经 过氧化、缩醛及氨解，所述的氧化反应处理中，所用的氧化剂是三氯 异氰脲酸。所用的催化剂是氮氧自由基哌啶醇。所述的三氯异氰脲酸 结构式(I)，所述的氮氧自由基哌啶醇结构式(II)

在上述氧化反应处理中，依次加入4-氯丁醇、二氯甲烷和氧化 剂三氯异氰脲酸，在惰性气体保护和冷浴下加入氮氧自由基哌啶醇， 反应1～3小时后得中间产物4-氯丁醛，冷浴温度0±3℃。所述4-氯丁 醇与三氯异氰脲酸的比例为1∶2～4。所述氮氧自由基哌啶醇与4-氯 丁醇的比例为1∶150～200。所述4-氯丁醇与二氯甲烷的比例为1∶8～ 15。

进一步，在上述4-(N，N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇的合成方法中， 在缩醛反应处理中，加入原甲酸三甲酯，室温反应2～4小时，省去了 蒸馏分离氯丁醛的过程。在氨解反应处理中，加入二甲胺、碳酸钠， 在水溶液中70～80℃保温2～4小时。所述4-氯丁醇与原甲酸三甲酯的 比例为1∶1～3；所述4-氯丁醇与二甲胺的比例为1∶0.5～3；所述4- 氯丁醇与碳酸钠的比例为10∶1～5。

上述整个反应过程，可以简单表达为：

上述反应省去了蒸馏分离氯丁醛的过程，且适用气相色谱(GC) 监控，简化了生产操作过程；而氨解时，加入碳酸钠可以大大减少二 甲胺的用量，从而节省生产成本。

用上述方法制得的4-(N，N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇，收率高， 纯度可达85～90％。

具体实施方式

本发明的主旨是通过改变氧化剂来合成4-(N，N-二甲氨基)丁醛 缩二甲醇，提高4-(N，N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇的收率和纯度。下 面结合实施例对本发明的内容作进一步详述，实施例中所提及的内 容并非对本发明的限定，其中溶液中各个原材料的选择可因地制宜 而对结果并无实质性影响。首先，简述本发明方法的基本方案。一 种4-(N，N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇的合成方法，将原料4-氯丁醇依 次经过氧化、缩醛及氨解，所述的氧化反应处理中，所用的氧化剂 是三氯异氰脲酸。所用的催化剂是氮氧自由基哌啶醇。

实施例1