[发明专利]新型第四代头孢菌素、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及新型第四代头孢菌素、其制备方法和应用。

技术背景

第四代头孢菌素是二十世纪八十年代中后期开发的头孢菌素，与第三代头孢菌素相比，其抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。属于此代的有：头孢匹罗(Cefpirome)，头孢吡肟(Cefepime)，头孢噻利(Cefoselis)，头孢唑兰(Cefozopran)等等。第四代头孢菌素是从第三代头孢菌素发展而来，但与第三代头孢菌素又有明显区别的新一代头孢菌素。它在化学结构上的特征为在7位连有2-氨基噻唑-α-甲氧亚氨基乙酰基侧链和3位存在的季铵基团。其季铵基团与分子中羧基形成内盐，具有较低β-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌间质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲和力强。因此其抗菌活性更强，尤其对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对β-内酰胺酶(尤其是超广谱质粒酶和染色体酶)稳定，穿透力强(尤启东，药物化学，2004，化学工业出版社)。目前已上市的第四代头孢菌素结构式如下：

头孢菌素自问世以来，不断地更新换代，当前对其结构进行改造的部位，主要集中在3-位和7-位上。保留3-位正电荷可增加对细胞的穿透性，对7-位取代基进行结构修饰，可拓宽抗菌谱，并提高抗菌活性，基于此，本发明在7-位侧链噻唑环的2-位氨基上引入取代基，设计合成了新化合物，并对其进行了体外抗菌活性测定。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的具有抗菌活性的第四代头孢菌素。

本发明的另一目的在于提供一类新的第四代头孢菌素的制备方法。

本发明进一步的目的在于提供上述化合物在抗菌中的应用。

为此，本发明提供了结构式如I的新化合物：

其中

R代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基。

Z⁺是任选取代的、含有阳离子和N原子的杂环基团。

n为0-5。

优选的本发明的化合物：

R代表取代的或无取代的芳环，取代基可以是：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基；

Z⁺是饱和或不饱和的、单环或稠合环的、含有至少一个或更多个N原子的下式的季铵基团：

n为0-5。

更优选的本发明的化合物：

R代表3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-甲氧基苯基；

Z⁺是下式中任何一个杂环基团：

n为1-3。

根据本发明，其药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乳酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、丙酮酸、苹果酸、苯甲酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。其中优选的药用盐是通式(I)化合物的硫酸盐。

本发明部分优选的化合物如下：

1-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷内鎓盐硫酸盐(I₁)；

1-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷内鎓盐硫酸盐(I₂)；

1-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷内鎓盐硫酸盐(I₃)；