[发明专利]4,6－二氯－5－(2－甲氧基苯氧基)－2,2’－二嘧啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及一种药物波生坦的中间体4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶的合成方法。

背景技术

治疗肺动脉高压的一线药物波生坦，其合成路线如下：

作为合成该药物的中间体，4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶具有巨大的市场价值。

4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶，外观为浅棕色固体，英文名4，6-dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-2’-bipyrimidine，CAS号150728-13-5。目前该化合物的合成方法主要包括以下5个步骤：

1)丙二酸二乙酯经氯代反应制得2-氯代丙二酸二乙酯，收率64％，该反应方法已在美国专利US5292740中公开；

2)2-氯代丙二酸二乙酯和邻甲氧基苯酚反应制得2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，收率70％，参见Caton，Michael P.L.；Hurst，Derek T.；McOmie，John F.W.；Hunt，Roy R.，Journal of the Chemical Society[Section]C：Organic(1967)，(13)，1204-9；

3)2-氰基嘧啶与苯磺酸铵在230-250℃的高温下反应得到2-嘧啶甲脒苯磺酸盐，收率42％，参见Jong Chan Lee，Yong Hun Bae，and Suk-Kyu Chang，Bulletin of the Korean chemical society，(1967)，24(4)，407-408；

4)2-嘧啶甲脒苯磺酸盐与2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯反应得到5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-双嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮，收率57％，参见Hironori Harada，a，^*Jun-ichi Kazami，a Susumu Watanu ki，Bioorganic &Medicinal Chemistry，9(11)，2955-2968；2001；

5)将步骤4得到的产物经氯代得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶，收率75％，参见Hironori Harada，a，^*Jun-ichi Kazami，a SusumuWatanu ki，Bioorganic & Medicinal Chemistry，9(11)，2955-2968；2001。

上述方案中，在制备2-嘧啶甲脒苯磺酸盐时，需要在230-250℃的条件下反应，而且反应在无溶剂条件下进行，反应冷却后就结成一整块固体，难以操作，很难放大生产，故而不适合工业化生产；另外，该路线五步反应的总收率低下，仅有8％。

因此有必要寻找一种适合工业化生产而且收率高的制备工艺。

发明内容

本发明目的是提供一种合成4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶的方法，该方法简化了中间步骤，减少了操作成本，降低生产周期和成本，提高了生产效率，适合应用到工业化大规模生产。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种合成4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶的方法，以丙二酸二乙酯为原料，经过卤代、醚化、环合和氯代四步反应制得，具体包括以下步骤：

(1)卤代：丙二酸二乙酯经过卤代反应后得到化合物a——2-卤代丙二酸二乙酯；

(2)醚化：将步骤(1)所得卤代丙二酸二乙酯与邻甲氧基苯酚反应生成化合物b——2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯；

(3)环合：用步骤(2)所得醚化产物2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯制备化合物c——5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-双嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮，其方法是，按照2-氰基嘧啶、醇钠醇溶液、铵盐、2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯、碱性催化剂、醇的质量比为1∶0～20∶0.4～2∶0.5～2∶0.2～1.2∶5～20，在25～110℃下经环合反应生成2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯反应得到5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-双嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮；；

(4)将步骤(3)所得化合物经过氯代反应合成化合物d——4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶。