[发明专利]含有异噁唑并吡啶的苯并咪唑衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有异噁唑并吡啶的苯并咪唑衍生物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防消化性溃疡的药物中的应用。

2、背景技术

消化系统疾病是常见的多发病之一，其中溃疡病发病率约占总人口的10％～12％。最初的治疗方法主要是使用抗酸剂(如碳酸氢钠、氢氧化铝等)中和胃酸达到减轻症状的目的。20世纪70年代以后，随着H₂受体阻断剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现，开创了消化性溃疡治疗的新时代，这些药物具有见效快、溃疡愈合率高的特点，大大降低了外科手术率。

奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，凭借其独特的疗效，在抗溃疡药物市场与H₂受体阻断剂的竞争中，逐步得到上风，1996年，成为世界第一畅销药，并连续几年位居首位。继奥美拉唑后，新的质子泵抑制剂不断问世，先后上市的还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。然而，这类药物起效时间慢，药效不够强，需几次服药(即几天后)才能取得最大抑酸效果，且不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数，药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显。

专利WO1997000875中公开了如下结构的化合物，抑酸效果虽然有所改善，但是并没有达到令人满意的程度。因此开发一类起效快，抑酸效果好，能24小时持续抑酸，个体差异小，与其它药物相互作用少的质子泵抑制剂成为市场需要。

3、发明内容

为了解决上述问题，本发明人经过大量的试验研究提供了一类质子泵抑制剂，具有良好的抑制胃酸分泌的效果。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：

其中：R¹代表氢原子或未被取代或被卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

R²代表氢原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或C_2-6烷氧酰基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，卤素原子或未被取代或被卤素原子取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

优选的化合物为：

其中：R¹代表氢原子，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1，1-二氟-乙氧基，1，1，1-三氟-乙氧基，2，2-二氟-乙氧基或1，1，2，2-四氟-乙氧基；

R²代表氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，甲氧甲酰基，甲氧乙酰基，甲氧丙酰基，乙氧甲酰基，乙氧乙酰基或乙氧丙酰基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或1，1-二氟-乙氧基。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹代表氢原子，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1，1-二氟-乙氧基或1，1，1-三氟-乙氧基；

R²代表氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，甲氧甲酰基，甲氧乙酰基或甲氧丙酰基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基。

更进一步优选的化合物为：

其中：R¹代表氢原子，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；

R²代表氢原子，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，甲氧甲酰基，甲氧乙酰基或甲氧丙酰基；

R³、R⁴分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。

本发明所述“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。