[发明专利]一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是涉及一种含有双膦酸盐、维生素D包合物的复合制剂，进一步涉及该制剂的使用与制备方法。

背景技术：

双膦酸盐类是一类人工合成的化合物，20世纪70年代开始用于临床，副作用低，疗效确切，已逐渐取代雌激素类药物成为治疗骨质疏松症的常用药。此类药物为焦磷酸盐的耐酶同类物，焦磷酸盐正常时能抑制骨的矿化作用，焦磷酸盐中的P-O-P结构被P-C-P取代而成为双膦酸盐，变得更为稳定。双膦酸盐主要作用于破骨细胞，抑制骨的再吸收。还有一定的增加骨量的作用，不会引发高钙血症和激素样作用。

双膦酸盐中的代表药物阿仑膦酸钠(Alendronate Sodium)，是第三代双膦酸盐产品，多用其三水合物。阿仑膦酸钠的血浆结合率约为80％，血清半衰期短，吸收后的药物大约20％～60％被骨组织摄取，骨中达峰时间约为用药后2小时，其余部分能迅速以原型的形式经肾消除。本品在骨内的半衰期较长，约为十年以上。但其口服生物利用度很低，约为0.7％～1％。研究表明阿仑膦酸钠在十二指肠和空肠吸收较好，在pH6左右吸收最好。因此制成肠溶制剂可以提高其生物利用度，还能减少阿仑膦酸钠对消化道的刺激作用。阿仑膦酸钠的口服吸收是剂量依赖性的，为提高其生物利用度，须加大阿仑膦酸钠的投药量。

维生素D(vitamin D)是一类抗佝偻病维生素的总称，目前至少有10种，都是甾醇的衍生物。其中天然维生素D有两种，一种是植物性麦角固醇经紫外线照射形成的维生素D₂(麦角骨化醇，Ergocalciferol)，另一种维生素D₃(胆骨化醇，Colecalciferol)是动物和人的皮肤中含有的7-脱氢胆固醇，在紫外线照射下转变成前维生素D₃，后者在体温作用下转变成的。在皮肤中生成的维生素D₃，进入循环中与维生素D结合蛋白结合，随后转运到肝脏，在肝25-羟化酶作用下，维生素D₃转变为25-羟维生素D₃，25-羟维生素D₃由肝经血循环入肾，在甲状旁腺激素(PTH)促进下，由1a-2羟化酶将其转变成1，25-羟基维生素D₃，即活性或激素型维生素D。

维生素D的主要生理功能是调节钙、磷的代谢并促进成骨作用。当体内的维生素D转化为1，25-二羟基维生素D后，可促进肠道粘膜合成钙结合蛋白，使小肠对钙、磷的吸收增加，同时1，25-二羟基维生素D可控制肾对磷的排出或重吸收，从而维持血浆中钙、磷的正常水平。维生素D还具有促进成骨细胞的形成和促进钙在骨质中沉积成磷酸钙、碳酸钙等骨盐的作用，有助于骨骼和牙齿的形成。缺乏维生素D时，小肠对钙、磷吸收发生障碍，使血液中钙、磷下降。维生素D属于内源性物质，在合理剂量内不会产生不良反应；但大剂量久用可引起维生素D过多症，表现为血钙过高、骨损坏，异位钙化和动脉硬化等症状。加拿大/美国膳食参考摄入量指南建议，51～70岁者维生素D的适宜摄入量为400IU/d，70岁以上者为600IU/d。

由于骨质疏松需要长期治疗，采用单一品种长期服用易产生副作用，将两种机制不同的药物联合应用，可产生较好的效果。

服用双膦酸盐药物后几天到几周后，双膦酸盐的早期抑制骨重吸收的作用会使血中钙的浓度降低，导致低血钙症。这种低血钙症会持续几周甚至几个月，在维生素D缺乏的患者身上表现尤其明显。治疗过程中新骨形成所需的钙须从食物或钙剂补充，而维生素D及其活性类似物可以促进肠道内钙的吸收，并提高血钙浓度，恰能对抗双膦酸盐的这种副作用。对于骨质疏松的患者，在服用阿仑膦酸钠的同时补充适量的维生素D和钙质是很有必要的。但双膦酸盐易与钙离子和其他二价阳离子络合而影响其吸收，导致生物利用度的降低，因此双膦酸盐与钙剂不宜同时服用。将阿仑膦酸钠与维生素D或其活性类似物制成复方制剂，可以缓解服用阿仑膦酸钠产生的副作用，还能促进钙的吸收，最大程度的防治骨质疏松症状，并能方便患者服用，毒副作用小。

维生素D不溶于水，略溶于植物油，对光、热不稳定，在空气中氧化和光化分解成前维生素D₃、反式维生素D₃、速甾醇和后维生素D₃等多种产物后失去活性。由于维生素D水溶性和稳定性差，含有维生素D的制剂无法进行溶出度的考察，且不易保存。为改善维生素D在制剂制备中的不足，可以将维生素D与环糊精制成包合物，增加它的稳定性和溶解性。