[发明专利]包含低分子量凝血酶抑制剂及其药物前体的药用制剂

说明书

本申请是申请日为2000年4月19日的发明创造名称为“包含低分子量凝血酶抑制剂及其药物前体的药用制剂”的中国专利申请(国家申请号为No.00809144.7，国际申请号为PCT/SE00/00756)的分案申请。

技术领域

本发明涉及低分子量凝血酶抑制剂的新用途。

背景技术

凝血是参与止血(即阻止血液从损伤血管丢失)和血栓形成(即在血管中形成凝血块，有时导致血管阻塞)的关键过程。

凝血是一系列复杂酶反应的结果。在这一系列反应中最终步骤之一是凝血酶原转化为活性凝血酶。

已知凝血酶在凝血过程中起重要作用。它激活血小板，引起血小板聚集，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，后者自发地聚合成为纤维蛋白聚合物，并且它激活凝血因子XIII，凝血因子XIII再交联纤维蛋白聚合物形成不溶性纤维蛋白。此外，凝血酶激活凝血因子V及凝血因子VIII，导致从凝血酶原产生凝血酶的“正反馈”。

所以已知和/或预期有效的凝血酶抑制剂可用作抗凝剂，并因此可用于血栓形成以及相关病症的治疗性治疗。

Claesson在Blood Coagul.Fibrinol.(1994)5，411中介绍了低分子量凝血酶抑制剂的早期研制。最近以下文献介绍了低分子量凝血酶抑制剂：美国专利第4,346,078号、国际专利申请WO 93/11152、WO93/18060、WO 93/05069、WO 94/20467、WO 94/29336、WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/03374、WO 96/06832、WO 96/06849、WO96/25426、WO 96/32110、WO 97/01338、WO 97/02284、WO 97/15190、WO 97/30708、WO 97/40024、WO 97/46577、WO 98/06740、WO97/49404 WO 97/11693、WO 97/24135、WO 97/47299、WO 98/01422、WO 98/57932、WO 99/29664、WO 98/06741、WO 99/37668、WO99/37611、WO 98/37075、WO 99/00371、WO 99/28297、WO 99/29670、WO 99/40072、WO 99/54313、WO 96/31504、WO 00/01704及WO00/08014，以及欧洲专利申请648 780、468 231、559 064、641779、185 390、526 877、542 525、195 212、362 002、364 344、530 167、293 881、686 642、669 317、601 459及623 596。

具体来说，国际专利申请WO 94/29336公开了一组化合物，包括HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H(其中Cgl代表环己基氨基乙酸，Aze代表S-氮杂环丁烷-2-羧酸，Pab-H代表4-氨甲基-脒基苯，它也称为melagatran(参见WO 94/29336的实施例1)。国际专利申请WO97/23499特别公开了melagatran的药物前体。

上述文献均未公开或提示联合给予所述活性凝血酶抑制剂和该凝血酶抑制剂的药物前体甚至或任何凝血酶抑制剂的药物前体。

深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)是主要的健康问题，它们可引起严重后果。具体来说，PE可以是致命性的，或可由复发性栓塞导致肺源性高血压和心力衰竭。DVT可引起血栓形成后静脉功能不全以及机体受影响部位(例如腿)溃疡。DVT和PE二者都是常见病症，对世界范围内的保健费用有很大影响。

整形外科手术后DVT和PE发生率非常高。例如，整个髋修复(replacement)手术患者在没有预防血栓形成的情况下，DVT发生率可高达45％-57％。此外，近端DVT发生率可为23％-36％，致命性PE发生率为0.34％-6％。整个膝修复手术患者在没有预防血栓形成的情况下，术后DVT发生率为40％-84％，近端DVT发生率为9％-20％，致命性PE发生率为0.2％-0.7％。普通外科手术患者在没有预防血栓形成的情况下，术后DVT发生率为约25％。(参考文献：Chest(1998)114，531 S-560 S)。