[发明专利]作为抗癌剂的自组装的两亲性聚合物

说明书

发明领域

本发明涉及两亲性聚合物的领域，尤其是生物相容的形成胶束的梳型聚合物的领域。本发明还涉及靶向的药物递送和抗癌剂的领域。

背景

近些年，含有疏水嵌段和亲水嵌段的两亲性嵌段共聚物由于当周围溶剂变化时它们的自组装为各种纳米结构的能力而被充分研究。参见Cameron等人Can.J.Chem.Rev.Can.Chim.77：1311-1326(1999)。在水性溶液中，两亲性聚合物的疏水段有为了避免与水接触并将体系的界面自由能最小化而自组装的趋势。同时，亲水嵌段在水性环境中形成水合的“晕(corona)”并且因此聚集体保持热动力学上稳定的结构。所得的是具有疏水核和亲水晕的聚合物聚集体颗粒的稳定的、乳胶状的胶体悬浮液。

梳型两亲性共聚物与嵌段共聚物不同在于其主链主要是疏水的或亲水的，具有从主链悬垂而不是并入主链的相反极性的聚合物链。已经用疏水主链和亲水支链制备了梳型共聚物(Mayes等人，美国专利第6,399,700号)，并且也用亲水主链和疏水支链制备了梳型共聚物(Watterson等人，美国专利第6,521,736号；Uchegbu等人，美国申请公开第2006/0148982号)。前者被用于提供对细胞表面受体的配体的多价展示，而后者被用于使药物增溶并将它们递送至细胞。

已经将两亲性聚合物聚集体作为用于增溶不溶性药物的载体，靶向的药物递送载体，和siRNA或基因递送系统进行研究。由于链缠结和/或内部疏水区域的结晶性，它们具有比常规低分子量胶束更稳定的结构。载体的聚合性质使得聚集体对一般的脂质体在被稀释至它们的临界胶束浓度时会经受的崩解相对免疫。双层膜的缺少使得它们更容易与细胞膜融合并且将它们的有效载荷直接递送至细胞。聚集体的两亲性质还提供了类洗涤剂的活性并且适当地靶向的聚集体表现为能够与病毒外壳蛋白融合并干扰病毒外壳蛋白。

由于聚(乙二醇)(PEG)的良好的生物相容性以及PEG包被的“隐形”颗粒避开网状内皮组织系统的显著能力，并有PEG的胶束、脂质体和聚合物作为用于药物递送系统的材料已经得到广泛认同。有许多将PEG作为PEG-脂质(形成脂质体和胶束)的亲水成分的使用的报道；参见例如Krishnadas等人，Pharm.Res.20：297-302(2003)。已将自组装为更坚固的“聚合物组装聚集体(polymersomes)”的自组装的两亲性嵌段共聚物作为用于药物增溶和递送的载体来研究。参见例如Jones和Leroux，Eur.J.Pharm.Biopharm.48：101-111(1999)；Photos等人，J.ControlledRelease，90：323-334(2003)；Kataoka等人，Adv.DrugDeliv.Rev.47：113-131(2001)；以及Torchjlin，J.ControlledRel.73：137-172(2001)。

还参见Gref等人，Int.Symp.ControlledReleaseMater.20：131(1993)；Kwon等人，Langmuir，9：945(1993)；Kabanov等人，J.ControlledRelease，22：141(1992)；Allen等人，J.ControlledRelease，63：275(2000)；Inoue等人，J.ControlledRelease，51：221(1998)；Yu和Eisenberg，Macromolecules，29：6359(1996)；Discher等人，Science，284：113(1999)；Kim等人，美国专利第6,322,805号；Seo等人，美国专利第6,616,941和7,217,770号；Seo等人，欧洲专利第EP0583955号。已经报道了具有这种能力的聚(乙烯亚胺)(PEI)的使用，重点在于寡核苷酸的递送(Nam等人，美国专利第6,569,528号；Wagner等人，美国专利申请公开第20040248842号)。类似地，Luo等人，在Macromolecules35：3456(2002)中描述了适用于递送多核苷酸的PEG轭合的聚酰胺型胺类(″PAMAM″)树枝状大分子。