[发明专利]有机化合物

说明书

本发明通常涉及抑制Smac蛋白与凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的新化合 物。本发明包括新化合物、新组合物、应用它们的方法以及制备它们的方 法，其中此类化合物通常在药理学上用作治疗剂，其作用机制依赖于对 IAP/胱天蛋白酶9或Smac/IAP相互作用的抑制，并且更特别的是用于治 疗增殖性疾病，包括癌症。

背景

程序性细胞死亡在调节细胞数量和从正常组织中清除应激或受损细胞 方面起关键作用。实际上，大部分细胞类型中所固有的凋亡信号传导网络 机制提供了人类癌症发展和恶化的主要屏障。由于通常所用的放射治疗和 化学治疗依赖于活化凋亡途径以杀死癌细胞，所以能逃避程序性细胞死亡 的肿瘤细胞通常对治疗有抵抗力。

凋亡信号传导网络分为由死亡受体-配体相互作用介导的外在网络或 由细胞应激和线粒体透化作用介导的内在网络。两条途径最终均集中在单 独的胱天蛋白酶上。一旦被活化，胱天蛋白酶裂解许多细胞死亡相关底物， 实现对细胞的破坏。

肿瘤细胞具有许多避免凋亡的策略。一种最近报道的分子机制涉及 IAP家族成员的过表达。IAP通过直接与胱天蛋白酶相互作用并且中和胱 天蛋白酶而抑制凋亡。原型IAP(XIAP和cIAP)具有三个功能域，称为BIR 1、2和3结构域。BIR3结构域直接与胱天蛋白酶9相互作用并且抑制其 结合和裂解其天然底物(胱天蛋白酶原3)的能力。

已报道促凋亡线粒体蛋白Smac(也称为DIABLO)能通过与BIR3表面 上的肽结合袋(Smac结合位点)结合而中和XIAP和/或cIAP，从而阻止 XIAP和/或cIAP与胱天蛋白酶9之间的相互作用。还报道了衍生自Smac 的肽的结合引发自动催化多遍在蛋白化和随后的蛋白酶体介导的CIAP1 的降解。本发明涉及与Smac结合袋结合从而促进胱天蛋白酶活化的治疗 分子。此类治疗分子用于治疗增殖性疾病，包括癌症。

发明概述

本发明通常涉及模拟Smac蛋白与凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的新化合 物。本发明包括新化合物、新组合物、应用它们的方法以及制备它们的方 法，其中此类化合物通常在药理学上用作治疗剂，其作用机制依赖于对 IAP/胱天蛋白酶9或Smac/IAP相互作用的抑制，并且更特别的是用于治 疗增殖性疾病，包括癌症。

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：

式(I)

其中

R₁是H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，其 中R₁可以是未取代的或取代的；

R₂是H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，其 中R₂可以是未取代的或取代的；

R₁和R₂可以一起形成环或het；

R₃和R₃’独立地是H、CF₃、C₂F₅、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、CH₂-Z，或者R₂和R₃与它们连接的氮原子一起形成het，其中烷基、 链烯基、炔基或het可以是未取代的或取代的；

Z是H、OH、F、Cl、CH₃、CH₂Cl、CH₂F或CH₂OH；