[发明专利]用作基质金属蛋白酶抑制剂的乙内酰脲衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的乙内酰脲衍生物、制备它们的方法、含有它们的药 物组合物和它们在治疗中的用途。

背景技术

金属蛋白酶是蛋白酶(酶)的一个超家族，其数目近年来已经显著增加。 基于结构和功能上的考虑，已经将这些酶分为家族和亚家族，如N.M. Hooper (1994)FEBS Letters 354：1-6所描述。金属蛋白酶的实例包括：基质 金属蛋白酶(MMP)，例如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明胶酶(MMP2、 MMP9)、基质降解因子(stromelysin)(MMP3、MMP10、MMP11)、基质溶解 因子(matrilysin)(MMP7)、金属弹性蛋白酶(MMP12)、成釉溶素 (enamelysin)(MMP19)、MT-MMP(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)； reprolysin或釉质溶素(adamalysin)或MDC家族，其包括分泌酶和脱落酶 (sheddase)，例如TNF转化酶(ADAM 10和TACE)；虾红素家族(astacin family)，其包括如溶胶原加工蛋白酶(procollagen processing proteinase，PCP) 那样的酶；及其它金属蛋白酶，例如聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)、内皮素 转化酶家族和血管紧张肽转化酶家族。

人们认为金属蛋白酶在涉及组织再造(例如胚胎发育、骨形成和月经期 间的子宫再造)的生理疾病过程的多血症(plethora)中是重要的。这基于金属 蛋白酶对很多种基质底物例如胶原、蛋白多糖和纤连蛋白进行断裂的能力。 人们也认为金属蛋白酶在生物重要细胞介质(例如肿瘤坏死因子(TNF))的加 工或分泌中和在生物重要膜蛋白质(例如低亲合性IgE受体CD23)的翻译后 蛋白酶解加工或脱落中是重要的(更全面的列举请参见N.M.Hooper et al.，(1997)Biochem.J.321：265-279)。

已经将金属蛋白酶与多种疾病或病症关联起来。抑制一种或多种金属 蛋白酶的活性对以下这些疾病或病症可能是非常有益的，所述疾病或病症 为例如各种炎性和变应性疾病，例如关节炎症(特别是类风湿性关节炎、骨 关节炎和痛风)、胃肠道炎症(特别是炎性肠病，溃疡性结肠炎和胃炎)、皮 肤炎症(特别是牛皮癣、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或侵入；与细胞外基质非受 控降解相关的疾病，例如骨关节炎；骨再吸收疾病(bone resorptive disease)(例 如骨质疏松和佩吉特病(Paget’s disease))；与异常血管生成相关的疾病；与 糖尿病、牙周病(例如龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后病症(例如结肠联 结(colonic anastomosis))和皮肤创伤愈合相关的胶原再造增加；中枢和外周 神经系统的脱髓鞘疾病(例如多发性硬化)；阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)；在心血管疾病例如再狭窄和动脉粥样硬化中观察到的细胞外基质 再造；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。