[发明专利]制备奈必洛尔的方法

说明书

本发明涉及制备奈必洛尔的方法，更特别地涉及用于合成对映体 富集的作为用于制备奈必洛尔的有用中间体的6-氟色满醇或下式的 环氧化物衍生物的改进方法，

其中R和X如下文中定义的。

奈必洛尔(在下文中也称为NBV)是式(IA)的[2S[2R^*[R[R^*]]]] α，α′-[亚胺基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇](在下文中也称 为d-NBV)

与式(IB)的其[2R[2S^*[S[S^*]]]]对映异构体(在下文中也称为 1-NBV)的等量混合物。

奈必洛尔的特征在于β-肾上腺素能阻断性质并且可用于治疗原 发性高血压。它具有碱性的性质并且可以通过用适当的酸处理而转化 为其药学可接受的酸加成盐形式。盐酸的酸加成盐是市售的产品。

本领域中公知的是，α，α’-[亚胺基-双(亚甲基)]双[色满-2- 甲醇]分子结构的合成对于本领域技术人员来说是一个挑战，是因为4 个不对称碳原子产生16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况 中)或10种立体异构体的混合物(在对称取代的情况中)。从α，α’ -[亚胺基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]的结构的拓扑学对称的 存在显而易见，可以生成以下的10种立体异构体。

欧洲专利申请EP 145067描述了用于制备包括6，6’-双氟衍生物 在内的被取代的α，α’-[亚胺基-双(亚甲基)]双[色满-2-甲醇]的方 法，包括将色满-2-羧酸还原为相应的醛，然后将醛转化为作为四种 (R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)立体异构体混合物形式的相应的环氧化 物。环氧化物立体异构体通过柱色谱法分离为外消旋的(R，S)和(S，R) 环氧化物(以下称为混合物A)和外消旋的(R，R)和(S，S)环氧化物(以 下称为混合物B)，为所述方法的关键中间体。

混合物A(R，S；S，R)、或做为选择的混合物B(R，R；S，S)用苄胺处 理，得到外消旋的苄基化的产物，随后使其分别地与混合物B(R，R； S，S)或混合物A(R，S；S，R)反应，得到外消旋混合物，其包括四种可 能的苄基化的奈必洛尔的异构体，如以下合成路线所示：

上述的奈必洛尔外消旋混合物可以通过色谱法分离，得到期望的 为对映异构体对形式的非对映体(R，S，S，S；S，R，R，R)，其可以通过脱 苄基化得到纯的奈必洛尔(外消旋物)。

做为选择，可以将苄基奈必洛尔的四种异构体的外消旋混合物脱 苄基化并且根据美国专利5,759,580通过使奈必洛尔作为盐酸盐结晶 而将纯奈必洛尔(R，S，S，S；S，R，R，R)从不希望的非对映异构体 (R，S，R，R；S，R，S，S)中分离出来。

然而，作为主要的缺点，所述两种方法都表现出的材料的至少50 重量％的损失。事实上，在色谱分离或结晶过程中，与奈必洛尔相比以 等量存在的两种不希望的非对映异构体被浪费掉。

欧洲专利申请EP 334429描述了用于制备奈必洛尔的方法，其包 括使用(+)-脱氢松香胺拆分6-氟-色满-羧酸，将单独的对映异构体转 化为两种单独的非对映异构体环氧化物的混合物并将如此得到的混合 物分离为四种对映纯的环氧化物，有利地将所述四种对映纯的环氧化 物组合，得到1-NBV和d-NBV。

然而，上述合成过程具有一些显著的缺点：

色满-羧酸的拆分反应不容易并且需要许多程序性步骤，例如酰基 氯形成、酰胺化、水解等；拆分试剂昂贵并且以化学计量使用；收率 极低，分别得到11.3％的(+)-(S)-色满-羧酸和9.2％的(-)-(R)-色 满-羧酸；将羧酸转化为环氧化物在极低温度进行并且需要特别地小心 以避免(外)消旋化；整个过程涉及非常大量的步骤，从而在生产规 模时增加设备、人力和完成生产周期所需时间方面的成本。