[发明专利]苯并[1,2,3]噻二嗪衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及通式(I)的新的苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍 生物，包含该衍生物的药剂，其制备方法和所述的新化合物在药物中 的用途。

更具体地说，本发明涉及通式(I)的苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧 化物衍生物：

其中：

R¹和R²独立地表示氢，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；

R³，R⁴，R⁵和R⁶独立地表示氢，卤素，具有1-4个碳原子的直链 或支链烷基或包含具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基。

本发明的技术背景

已经在1917年首次在通过使2-氰基-苯磺酰氯与肼反应进行闭环 而生成4-肼基-取代的苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物时制备了苯 并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物环系(E.Schrader，J.Prakt.Chem. 1918，96，180-185.)(反应方案1)。

从现有技术的状态中得知了制备利尿药4-肼基-苯并[1，2，3]噻 二嗪-1，1-二氧化物衍生物的类似方法(P.Schmidt，K.Eichenberger， M.Wilhelm，Helv.Chim.Acta 1962，45，996-999.)。

可以通过从邻-甲酰基-苯磺酸钠开始的两种方法制备未取代的苯 并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物结构单元(J.F.King，A.Hawson，D. M.Deaken，J.Komery，J.C.S.Chem.Comm.1969，33-34；J.F. King，A.H.Huston，J.Komery，D.M.Deaken，D.R.K.Harding， Can.J.Chem 1971，49，936-942)。在反应方案2中显示了这两种 反应途径。

第一种方法包括使邻-甲酰基-苯磺酸钠与亚硫酰氯反应并且使由 此得到的邻-甲酰基-苯磺酰氯与肼反应，导致形成苯并[1，2，3]噻二嗪 -1，1-二氧化物。

按照第二种方法，使邻-甲酰基-苯磺酸钠与肼反应并且使由此得 到的酰肼在有五氯化磷或磷酰氯和肼存在下进行闭环而得到苯并 [1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物。

根据现有技术的状态从邻-氨基-二苯甲酮开始制备4-苯基-苯并 [1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物。将邻-氨基-二苯甲酮转化成重 氮盐，随后通过使该重氮盐与二氧化硫在有铜(I)-盐存在下反应转化 成相应的磺基氯。随后使用上述两种方法之一将磺基氯转化成4-苯基 -苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物(J.B.Wright，J.Het.Chem 1968，5，453-459)。

在美国专利US3,407,197中披露了某些4-苯基取代的苯并[1，2，3] 噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物。在该专利中披露的化合物表现出消毒 剂、杀虫剂和除草剂作用。

在美国专利US3,407,198中披露了2-烷基化苯并[1，2，3]噻二嗪 -1，1-二氧化物衍生物，请求保护它们在中枢神经系统中发挥作用。然 而，该专利未披露有关所述作用的具体内容。在反应方案3中显示了 制备这些化合物的反应方案。

根据现有技术的状态，披露了表现出利尿作用的4-苯基苯并 [1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物(O.B.T.Nielsen，C.K. Nielsen，P.W.Feit，J.Med.Chem.1973，16，(10)；1170-1177.)。 主要按照上述Wright-过程制备所述化合物。在反应方案4中显示了 反应途径。

公布的国际专利申请WO 99/67240披露了在2位上被苯并[1，2，3] 噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物取代的抗生素碳青霉烯衍生物。

由于经济-工艺的研发和相应的社会变迁明显增加，所以文明人经 历了许多压力来源。作为接触不同压力来源的结果，属于焦虑症类的 疾病或病症可能越来越频繁发生。

焦虑是可能同样因精神病、用药情况、创伤或外科手术等导致的 中枢神经系统来源的特征症状。最常见的情况是通过给予属于苯二氮 杂类的药物，例如地西泮、chlorodiazepoxide、阿普唑仑来治疗焦 虑。